Sadržaj
Pseudoprogresija raka ili očito pogoršanje raka kad se zapravo poboljšava, relativno je nov koncept u liječenju raka. Izuzev vrste raka mozga, tek uvođenjem lijekova za imunoterapiju, poput inhibitora kontrolnih točaka, postalo je relativno često da se tumori povećavaju u početku u slikovnim istraživanjima, da bi se smanjila veličina (ili broj metastaza ) kasnije.Pseudoprogresiju je važno razumjeti i na odgovarajući način njome upravljati jer se mora razlikovati od istinske progresije. S istinskim napredovanjem, kontinuirani inhibitori kontrolne točke nastavili bi terapiju koja nije učinkovita. Ali nastavak inhibitora kontrolnih točaka s pseudoprogresijom važan je jer će tumori na kraju reagirati na te lijekove, ponekad s dramatičnim i trajnim odgovorima (trajno poboljšanje karcinoma).
Pregled
Uvođenje lijekova za imunoterapiju promijenilo je igru u liječenju raka, ali je sa sobom donijelo koncepte koji se nisu vidjeli (barem ne često) s prethodnim mogućnostima liječenja. Neki od njih uključuju:
- Trajni odgovori: "Trajni odgovor" izraz je koji se odnosi na odgovor na dugotrajno liječenje. Brojni ljudi (ali još uvijek manjina) s vrlo uznapredovalim karcinomom vidjeli su kako se njihovi tumori dobro kontroliraju i ponekad potpuno nestanu bez dokaza o povratku. A kod inhibitora na kontrolnim točkama, za razliku od tretmana poput kemoterapije, liječenje može nastaviti djelovati čak i nakon prestanka uzimanja lijekova. Čak se govorilo da se neki ljudi koji se liječe tim lijekovima mogu izliječiti od karcinoma faze 4. To ne čudi; bilo je rijetkih slučajeva spontane remisije raka, a čini se da je mehanizam sličan mehanizmu imunoterapijskih lijekova.
- Hiperprogresija: U malom postotku ljudi, primanje inhibitora kontrolnih točaka rezultiralo je vrlo brzim rastom njihovog karcinoma - bržim nego što bi se očekivalo da je rak napredovao vlastitim tempom.
- Pseudoprogresija: Pseudoprogresija karcinoma odnosi se na povećanje veličine tumora ili broja metastaza na slikovnim testovima, tj. ne zbog rasta ili širenja raka.
Nažalost, iako postoje testovi koji mogu pomoći u predviđanju tko će najbolje reagirati na ove lijekove, trenutno ne postoje objektivni načini za predviđanje tko može razviti hiperprogresiju ili pseudoprogresiju.
Definicije pseudoprogresije
Ne postoji univerzalno prihvaćena definicija pseudoprogresije, a precizna definicija varira između studija.
U studiji iz 2019. godine koja je proučavala ljude s karcinomom pluća s nedovoljnim stanicama, pseudoprogresija je dijagnosticirana ako se odgovor definiran kriterijima odgovora u čvrstim tumorima (RECIST) pojavio nakon progresije definirane RECIST-om, uz smanjenje najvećeg promjera ciljanih lezija za najmanje 30% od trenutka utvrđivanja progresije (ne od početne vrijednosti).
U studiji iz 2018. godine na ljudima s metastatskim melanomom pseudoprogresija je definirana kao povećanje opterećenja tumora na slikanju od 25% ili više u 12. tjednu, što nije potvrđeno kao progresivna bolest u kasnijim slikarskim studijama.
Mehanizam
Pseudoprogresija se može dogoditi zbog više od jednog mehanizma:
Imunitetna infiltracija
Smatra se da je pseudoprogresija često posljedica imunoloških stanica koje se infiltriraju i okružuju tumor kao odgovor na lijekove za imunoterapiju. Iako se na slikovnim testovima može činiti da se veličina tumora povećava, očito povećanje može biti zbog toga što slikovni testovi otkrivaju i tumor i okolne imunološke stanice. Na uzorcima biopsije uzetim tijekom pseudoprogresije, stvarna veličina tumora mogla se zapravo značajno smanjiti.
Kad se na slikanju s pseudoprogresijom vide nove metastaze, smatra se da su male metastaze (mikrometastaze) već bile prisutne prije početka imunoterapije, ali zbog okolnih imunoloških stanica sada su dovoljno velike da se mogu vidjeti na slikovnim studijama.
Iako je ovaj koncept zbunjujući, u prošlosti smo vidjeli kako imune stanice mogu uzrokovati "masu" u različitim okruženjima. Povećani limfni čvorovi ili "natečene žlijezde" koji se često nalaze kod virusnih infekcija ili strep grla povezani su s nakupljanjem imunoloških stanica u čvorovima.
Koncept pseudoprogresije može biti izazovno razumjeti, jer zahtijeva od nas razmišljanje o tumorima na novi način. U prošlosti se većina rasprava o raku fokusirala samo na tumor. U ovom trenutku saznajemo da je mikrookolina tumora- "normalne" stanice u području koje okružuju tumor igraju vrlo važnu ulogu u rastu tumora i odgovoru na liječenje. Upravo je to mikrokruženje tumora vjerojatno odgovorno za nalaze viđene s pseudoprogresijom u barem nekim slučajevima.
Odgođeni odgovor
Razumijevanje načina na koji djeluju imunoterapijski lijekovi (inhibitori kontrolnih točaka) u usporedbi s drugim načinima liječenja raka također je korisno kada se gleda odgovor na te lijekove. Tretmani poput kemoterapije i zračenja uzrokuju smrt stanica raka gotovo odmah liječenjem, a odgovor se može brzo vidjeti. Budući da inhibitori kontrolnih točaka djeluju u osnovi uklanjajući kočnice s vlastitog imunološkog sustava, može potrajati i dulje dok ovi tretmani djeluju. Jednom kad imunološke stanice budu sposobne prepoznati stanice raka, moraju se razmnožavati i putovati kako bi se infiltrirale u tumor prije nego što uzrokuju smrt stanica karcinoma. Za to vrijeme tumor može nastaviti rasti (odgođeni odgovor) prije nego što reagira na lijek.
Inhibitori kontrolne točke i pseudoprogresija
Pseudoprogresija povezana s imunoterapijom prvi je put zabilježena kod osoba s metastatskim melanomom liječenih inhibitorom kontrolne točke Yervoy (ipilimumab). Od tada se fenomen vidio i kod drugih lijekova u ovoj kategoriji. Postoje tri potkategorije inhibitora kontrolnih točaka koje su trenutno odobrene od strane FDA-e za liječenje raka (iako s različitim indikacijama).
Inhibitori PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Inhibitori PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Inhibitor CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastom (rak mozga) i pseudoprogresija
Iako se ovaj članak usredotočuje na inhibitore kontrolnih točaka i pseudoprogresiju, već je neko vrijeme viđen kod glioblastoma (vrsta raka mozga), a još više kod novijih tretmana. Osobe s glioblastomom liječene kombinacijom kemoterapijskog lijeka Temodor (temozolomid) i zračenja imaju visoku učestalost pseudoprogresije. To se razlikuje od pseudoprogresije dolje raspravljene po tome što se testovi poput perfuzijskog MRI mogu koristiti za razlikovanje pseudoprogresije od istinske progresije.
Ciljane terapije i pseudoprogresija
Povećanje veličine tumora praćeno stabilizacijom primijećeno je i kod lijekova ciljane terapije poznatih kao inhibitori tirozin kinaze. Zapravo je to razlog zašto se ovi lijekovi ponekad nastavljaju čak i ako se čini da karcinom napreduje u slikovnim studijama. Kemoterapije su općenito lijekovi za ubijanje stanica koji se daju oboljelima od raka s namjerom da se uglavnom ubiju stanice raka, ali neizbježno i neke normalne stanice. Ciljane terapije su specifičnije po tome što su dizajnirane da pogađaju određeni protein - koji je obično rezultat mutacije - stanice raka i zbog toga ubijaju loše stanice na usmjereniji način. I na kraju, imunoterapija oslobađa vlastite obrambene stanice tijela za borbu protiv raka, u većini slučajeva i na specifičniji način.
Rakovi za koje je pseudoprogresija dokumentirana
Pseudoprogresija je viđena kod niza različitih karcinoma liječenih inhibitorima kontrolnih točaka, uključujući:
- Melanoma
- Karcinom pluća koji nema malih stanica
- Hodgkinov limfom
- Rak mokraćnog mjehura (urotelijalni karcinom)
- Rak bubrega (karcinom bubrežnih stanica)
Učestalost
Incidenciju pseudoprogresije donekle je teško definirati jer ne postoji univerzalno prihvaćena definicija, a mjere se razlikuju od studije do studije. Čini se da se učestalost razlikuje i između različitih vrsta karcinoma.Još je sigurnije da je vjerojatno da će se pojava pseudoprogresije i naše razumijevanje pojave povećavati kako se ti lijekovi sve češće koriste.
Melanoma
Čini se da je incidencija pseudoprogresije na imunoterapiji najviša kod melanoma, a stope se kreću od 4% do 10%, ovisno o studiji.
Rak pluća
Velika studija objavljena u Časopis za torakalnu onkologiju proučio odgovore na Opdivo (nivolumab) kod ljudi koji su liječeni od uznapredovalog karcinoma pluća nemalih stanica. U studiji je 20% ljudi reagiralo na lijek, dok je 53% doživjelo progresiju. Stopa pseudoprogresije bila je 3%, a najčešće je viđena rano (1 mjesec), a odgovor je viđen nakon 3 mjeseca.
Drugačija studija iz 2018. objavljena u JAMA Onkologija utvrdio da je incidencija 4,7%.
Ostali rakovi
Pseudoprogresija je također neuobičajeno zabilježena kod karcinoma bubrega (karcinom bubrežnih stanica) i karcinoma mokraćnog mjehura (urotelijalni karcinom). Budući da je prvi lijek za imunoterapiju odobren za rak dojke 2019. godine, još neko vrijeme neće se znati kolika je prava incidencija kod ovih ostalih karcinoma.
Kada se dogodi?
Pseudoprogresija je najčešća u prvim tjednima nakon početka liječenja imunoterapijom, ali zabilježena je već 12 tjedana nakon početka liječenja. Prosječno vrijeme za odgovor na slikovnim testovima (kada se tumor počinje smanjivati na snimkama) je 6 mjeseci.
Dijagnoza
Prije početka imunoterapije teško je znati može li se dogoditi pseudoprogresija. Iako postoje testovi koji imaju određenu vrijednost u predviđanju tko može reagirati na ove lijekove (kao što su razine PD-L1 (ekspresija), teret mutacije tumora, limfociti koji infiltriraju tumor, itd.), Ti testovi nisu povezani s prisutnošću odsutnost pseudoprogresije do danas.
Stoga se obično može sumnjati u dijagnozu pseudoprogresije dok se na snimanju ne vidi povećanje veličine tumora. U to vrijeme postaje važno pokušati razlikovati pseudoprogresiju od istinske progresije tumora; proces koji je i dalje izazovan unatoč razvoju razvijenih kriterija imunološkog odgovora.
Slikovni testovi
Smatra se da su PET pretrage "funkcionalni test" (otkrivaju metaboličku aktivnost tumora) umjesto "strukturnog" testa (kao što su CT ili MRI), PET snimke mogu pomoći u razlikovanju pseudoprogresije od istinske progresije. Nažalost, infiltracija imunih stanica u i oko tumora može dovesti do povećane metaboličke aktivnosti, a rezultati PET skeniranja mogu oponašati istinsku progresiju tumora.
U nekim slučajevima promjene na slikovnim testovima mogu ukazivati na to da je vjerojatnije istinski napredak. Nove metastaze u organima u kojima metastaze ranije nisu bile prisutne (na primjer, u mozgu, kostima ili drugim organima), povećavaju šansu da promjena predstavlja istinski napredak. Ipak, pojava malih metastaza može biti posljedica skupljanja imunoloških stanica oko mjesta metastaza koje je bilo prisutno prije početka liječenja, ali još uvijek premalo da bi se moglo detektirati dostupnim slikovnim testovima.
Rezultati biopsije tkiva
Biopsija tumora uzeta tijekom pseudoprogresije može pokazati infiltraciju limfocita u tumor. Ipak, biopsije su invazivne i ponekad ih je vrlo teško izvesti, ovisno o mjestu tumora.
Klinički simptomi
Vrlo važna varijabla kada se pokušava razlikovati pseudoprogresija od istinske progresije su simptomi pacijenta. Ako osoba ima slikovne testove koji pokazuju porast veličine tumora, ali je stabilan ili se poboljšava, vjerojatnije je da se radi o pseudoprogresiji. Suprotno tome, ako se tumor povećava i osoba ima pogoršanje simptoma, nove simptome ili općenito smanjenje zdravlja, vjerojatnije je da će to biti istinski napredak.
Potvrda pseudoprogresije
Ako se sumnja na pseudoprogresiju, obično se rade daljnja skeniranja, ali ne postoje opće smjernice o učestalosti tih skeniranja. Neki liječnici preporučuju skeniranje za četiri tjedna ili osam tjedana, no može proći i duže od ovoga prije nego što se sazna da li je povećanje opterećenja tumora posljedica pseudoprogresije ili istinske progresije.
DNA kružnog tumora (ctDNA)
U budućnosti, cirkulirajuća tumorska DNA otkrivena u uzorcima krvi (uzorci tekuće biopsije) može biti korisna u razlikovanju pseudoprogresije od istinske progresije, barem kod nekih karcinoma.
Studija iz 2018. objavljena u JAMA Onkologija utvrdio je da mjerenje ctDNA može pouzdano razlikovati pseudoprogresiju od istinske progresije kod ljudi s metastatskim melanomom koji su liječeni inhibitorima kontrolne točke. S pseudoprogresijom, moglo bi se očekivati da će se količina cirkulirajuće tumorske DNA (dijelovi DNA iz tumora u krvotoku) smanjiti, dok bi se očekivalo da će se povećati u istinskoj progresiji (ako tumor zapravo raste i pogoršava se). Studija je pokazala da je ctDNA bila vrlo osjetljiva (90%) jer je vrlo mali broj ljudi koji su istinski napredovali imao povoljan profil ctDNA. Isto tako, utvrđeno je da je ctDNA vrlo osjetljiva (100%) jer su svi ljudi koji su imali pseudoprogresiju imali povoljan profil ctDNA.
Mjerenje ctDNA bilo je primjenjivo samo za one koji su imali tumorske mutacije koje se mogu identificirati (70% onih s melanomom) i vjerojatno (u ovom trenutku, ionako) neće biti dobra metoda za procjenu pseudoprogresije u ljudi s tumorima koji nemaju imaju prepoznatljive mutacije.
Diferencijalna dijagnoza
Ako se progresija vidi na slikovnim studijama, važno je pokušati razlikovati je li to zbog istinske progresije, hiperprogresije, nuspojave lijeka za imunoterapiju ili pseudoprogresije. Trenutno ne postoji test krvi ili znakovi na filmskim slikama koji bi pomogli u stvaranju ovih razlika. Diferencijalna dijagnoza pseudoprogresije uključuje:
- Pravi napredak: Istinsko napredovanje znači da tumor nastavlja rasti unatoč primjeni imunoterapije, rastom sličnim onome što bi se očekivalo da se ne provodi nikakvo liječenje.
- Hiperprogresija: U malog broja ljudi kojima se daju inhibitori kontrolnih točaka, tumor može rasti brže nego što bi se očekivalo da nije bilo liječenja. Hiperprogresija nema općeprihvaćenu definiciju, ali mjere koje su korištene u studijama uključuju vrijeme do neuspjeha liječenja kraće od dva mjeseca, porast od najmanje 50% opterećenja tumora u usporedbi s onim prije liječenja ili više nego dvostruko povećanje tempo ili stopa progresije.
- Intersticijska bolest pluća: Imunoterapija može ponekad uzrokovati štetni učinak intersticijske bolesti pluća. Otkriće bi u početku bilo teško razlikovati od tumora pluća (ili plućnih metastaza) koji rastu.
Odlučivanje
Ne postoje posebne smjernice o tome kako pristupiti mogućoj pseudoprogresiji, ali umjesto toga potrebno je izmjeriti promjene na slikanju, kliničke simptome i druge nalaze za svaku osobu. Iako je nedostatak brzog odgovora na liječenje u prošlosti često dovodio do zaključka da je liječenje bilo neučinkovito, kod lijekova za imunoterapiju važno je ne zaustaviti liječenje koje bi se moglo pokazati učinkovitim; ponekad odgovorima koji su se rijetko viđali prije u liječenju uznapredovalog karcinoma.
Upravljanje / liječenje
Upravljanje tumorom (ili metastazama) za koje se čini da se povećavaju na slikovnim studijama ovisi o pažljivoj kliničkoj prosudbi i treba ga prilagoditi svakoj osobi.
Ako se sumnja na pseudoprogresiju, ali je pacijent stabilan, imunoterapija se obično nastavlja, ali uz pažljive daljnje slikovne testove. Trenutno ne postoji postavljeni protokol, ali mnogi će liječnici provjeriti snimke za četiri do osam tjedana. Ipak, u nekim slučajevima odgovor na liječenje nije viđen već 12 tjedana s pseudoprogresijom.
Prognoza
Ljudi koji imaju pseudoprogresiju sigurno rade bolje od onih koji imaju istinsku progresiju, ali mnogi se ljudi pitaju o ishodima onih koji imaju pseudoprogresiju u usporedbi s ljudima koji odmah reagiraju na ove lijekove. Sve u svemu, ljudi koji imaju pseudoprogresiju imaju tendenciju sličnih ishodima kao oni koji nemaju pseudoprogresiju.
Studija iz 2016. godine koja je proučavala ljude s različitim uznapredovalim karcinomima, uključujući melanom, karcinom pluća bez malih stanica, karcinom pluća malih stanica i rak dojke liječenih inhibitorima kontrolnih točaka, otkrila je da je pseudoprogresija relativno rijetka, ali ukazuje na veliku vjerojatnost da će ljudi preživjeti više od jedne godine.
Snalaženje
Iako su se tretmani za napredni rak poput raka pluća i melanoma uvelike poboljšali posljednjih godina, sa sobom su donijeli i tjeskobu čekanja. Često puta početno testiranje na ove karcinome uključuje sekvenciranje sljedeće generacije, testiranje koje možda neće dati rezultate dva do četiri tjedna. Ovo je vrijeme čekanja, iako dugo, važno za pravilno liječenje bolesti. Primjerice, ljudima s karcinomom pluća nedrobnoćelijskih stanica koji imaju genske mutacije i druge genomske promjene u svojim tumorima obično je bolje služiti ciljanim terapijama, a imunoterapija može nanijeti više štete nego koristi.
Na drugačiji način, čekanje da se vidi je li povećanje veličine tumora na snimci pseudoprogresija ili ne može biti zamarajuće jer se ljudi pitaju čini li uopće liječenje koje primaju. Već poznato s anksioznošću vezanom uz čekanje rezultata skeniranja (skeniranje), ovo može biti izazovno.
Ne postoji jednostavno rješenje za tjeskobu, ali povezivanje s drugima, posebno onima koji su se suočili sa sličnom igrom čekanja, može biti neprocjenjivo. Neki ljudi mogu imati grupe za podršku u svojoj zajednici, ali internetske zajednice za podršku raku omogućuju ljudima da stupe u kontakt s drugima koji su suočeni s vrlo sličnim putovanjem 24 sata dnevno.
I za prijatelje i obitelj anksioznost može biti intenzivna i možda ćete se pokušati educirati voljene o tome zašto je čekanje važno. Nadamo se da će, kako su ove novije terapije javnosti poznatije, povijesno stajalište - da liječenje treba započeti odmah, a ako liječenje ne uspije odmah prestati - zamijenit će se razumijevanjem zašto se to sada promijenilo.