Sadržaj
Vitrakvi (larotrektinib) je lijek protiv raka koji je dobio odobrenje za hranu i lijekove (FDA) za upotrebu s naprednim solidnim tumorima u djece ili odraslih s fuzijskim proteinima NTRK. Utvrđeno je da ima i visoku stopu odgovora i dugotrajne koristi za mnoge. Za razliku od mnogih lijekova protiv raka koji su dizajnirani za upotrebu s određenim vrstama raka, Vitrakvi može djelovati na mnogo različitih vrsta.Otprilike 1 posto čvrstih tumora (ali do 60 posto nekih tumora u djece) sadrži genetsku promjenu poznatu kao fuzija gena neutrofne receptorske kinaze (NTRK). Larotrektinib je selektivni inhibitor kinaze receptora tropomiozin (TRK) koji blokira djelovanje fuzijskih proteina NTRK koji dovode do nekontrolirane signalizacije TRK i rasta tumora. Uz blagodati, nuspojave su često blage u odnosu na mnoge druge načine liječenja raka.
Koristi
Vitrakvi je indiciran za odrasle i djecu koja imaju fuziju gena NTRK bez poznate stečene mutacije rezistencije, koji imaju ili metastatski rak ili lokalno uznapredovali rak (za koji bi operacija bila unakažujuća) i za koja ne postoje zadovoljavajući alternativni načini liječenja (ili ako rak je napredovao nakon ovih tretmana).
Dijagnoza fuzije gena može se postaviti na sekvenciranju sljedeće generacije (vidi dolje). Upravo taj specifični genetski "otisak prsta" određuje tko može reagirati na lijek, što Vitrakvi čini ciljanom terapijom protiv raka.
Vrste raka
Iako prosječno 1 posto čvrstih tumora sadrži fuzijske proteine NTRK, učestalost fuzijskog gena može biti i do 60 posto ili više kod nekih rijetkih vrsta tumora, poput infantilnog fibrosarkoma i tumora slinovnice. Iako se jedan posto može činiti malim brojem, fuzijski gen pronađen je u vrlo širokom rasponu vrsta tumora koji predstavljaju velik broj ljudi.
U studijama koje su dovele do odobrenja, vrste karcinoma koje su liječene (i koliko su puta liječene) larotrektinibom uključivale su različite tumore.
Kako se koristi?
Vitrakvi se daje dva puta dnevno, bilo u obliku kapsula ili u obliku oralne otopine. Doza za odrasle iznosi 100 mg dva puta dnevno i to se nastavlja sve dok tumor ne napreduje ili dok nuspojave ne ograniče liječenje.
Istraživačke studije
Vitrakvi je odobren kao rezultat tri klinička ispitivanja na odraslima i djeci koja su pokazala izrazitu učinkovitost.
Jedna studija objavljena u New England Journal of Medicine pogledao 55 odraslih i djece u dobi od 4 mjeseca do 76 godina. U ovom je istraživanju stopa odgovora bila 75 posto (prema neovisnom radiološkom pregledu) i 80 posto prema istraživaču odgovora. Još nije poznato koliko dugo će se odgovor nastaviti, jer medijan trajanja odgovora (količina vremena nakon kojeg bi 50 posto karcinoma napredovalo i 50 posto i dalje bilo kontrolirano) nije postignuto u 8,3 mjeseca praćenja.
Stupanj odgovora varirao je, s 13 posto potpunih odgovora, 62 posto djelomičnih odgovora i 9 posto sa stabilnom bolešću. Više od polovice ljudi ostalo je bez napredovanja nakon godinu dana.
Kada je lijek prvi put započet, medijan vremena prije nego što je reakcija bila očita bila je 1,8 mjeseci.
Iako takvi odgovori nekima možda ne zvuče glavno, važno je napomenuti kako se to razlikuje od tradicionalnih tretmana poput kemoterapije. Uz kemoterapiju, većini ljudi treba oko 6 mjeseci da napreduje sa slučajevima uznapredovalog karcinoma.
Pedijatrijska studija
Još jedna studija objavljena u Lancet onkologija proučio učinkovitost larotrektiniba u novorođenčadi, djece i adolescenata u dobi od 1 mjeseca do 21 godine i utvrdio 90-postotnu stopu odgovora kod djece koja su imala tumore s fuzijskim genom.
To je bilo izvanredno, jer su sva djeca imala metastatske ili lokalno uznapredovale solidne tumore ili tumore mozga / kičmene moždine koji su ili napredovali, recidivali ili uopće nisu reagirali na trenutno dostupne terapije.
Djeca koja su liječena, ali nisu imala fuzijski gen, nisu imala objektivan odgovor.
Iako je većina ispitanih ljudi imala metastatske tumore, dvoje djece imalo je nemetastatski, ali lokalno uznapredovali infantilni fibrosarkom, u kojem bi konvencionalna terapija rezultirala gubitkom uda. Tumori u ove djece dovoljno su se smanjili da su mogli na operaciju koja štedi udove s ljekovitom namjerom i ostali su bez karcinoma nakon 6 mjeseci praćenja.
U tijeku je nekoliko kliničkih ispitivanja podržanih od strane Nacionalnog instituta za rak koja dodatno proučavaju lijek i njegove učinke na različite vrste i stadije raka.
Kako geni mutiraju
Ciljane terapije su lijekovi koji ciljaju određene putove ili receptore koje rak koristi za rast. Te se terapije razlikuju od kemoterapijskih lijekova (lijekova dizajniranih da eliminiraju sve stanice koje se brzo dijele) po tome što ciljaju karcinom. Iz tog razloga ciljane terapije često imaju manje nuspojava od kemoterapije.
Geni
Naša se DNK sastoji od kromosoma, a na tim kromosomima su tisuće gena. Geni se mogu smatrati "kodom" koji se koristi za stvaranje svega, od boje očiju do proteina koji sudjeluju u rastu stanica.
Mutacije
U mutacijama se mogu umetnuti, izbrisati ili preurediti različita "slova" tako da ovaj kôd piše pogrešnu poruku za stvaranje proteina. U fuzijskim genima dio jednog gena stopljen je s drugim genom. Postoje dvije vrste ovih genetskih promjena povezanih s rakom, uključujući:
- nasljedne mutacije ili mutacije germ-linije, što su abnormalni geni s kojima je osoba rođena. Neki od njih mogu nekoga predisponirati za razvoj raka. (Primjer su mutacije gena BRCA povezane s rakom dojke.)
- stečene ili somatske mutacije, koje su promjene koje se događaju nakon rođenja kao reakcija na kancerogene tvari u okolišu ili jednostavno zbog normalnih metaboličkih procesa stanica. Kada se genetske promjene pojave u genima koji kodiraju proteine, koji kontroliraju rast stanica raka (mutacije pokretača), može se razviti karcinom.
Geni raka
Mutacije dviju vrsta gena mogu dovesti do razvoja karcinoma (a često su prisutne genetske promjene u oba).
Dvije vrste gena koje dovode do raka
- Geni za suzbijanje tumora
- Onkogeni
Geni za supresiju tumora kodiraju proteine koji popravljaju oštećenu DNA u stanicama ili uklanjaju stanicu ako je nije moguće popraviti. Kad se ne poprave, te stanice mogu postati stanice raka. Geni za supresiju tumora često su autosomno recesivni, što znači da obje kopije moraju biti mutirane ili promijenjene kako bi se pojavio rizik od raka. BRCA geni su primjeri gena za supresiju tumora.
Onkogeni su često autosomno dominantni i uključeni su u rast i diobu stanica. Kada su ti geni nenormalni, mogu se vizualizirati kao upravljački proteini kako bi pritisnuli akcelerator automobila (zadržavajući dijeljenje stanice), a da se nikad ne zaustave.
Način djelovanja
Iako mnoge ciljane terapije ciljaju specifične mutacije u stanicama raka (koje potom kodiraju abnormalne proteine), Vitrakvi cilja na proteine koji nastaju spajanjem gena tirozin kinaze neurotrofnog receptora (NTRK).
Kinaze receptora za tropomiozin (TRK) skupina su signalnih proteina koji sudjeluju u rastu stanica. Kada se geni koji stvaraju ove proteine abnormalno spoje s drugim genom, gen se može "uključiti", što rezultira signalima koji uzrokuju rast karcinoma.
Larotrektinib može inhibirati ove abnormalne signale tako da rak više ne raste. Trenutno je larotrektinib jedini selektivni inhibitor TRK koji se proučava.
Precizna medicina
Lijekovi kao što je Vitrakvi (larotrektinib) važna su sastavnica onoga što se naziva preciznom medicinom. Precizna medicina pristup je koji proučava specifične informacije o tumoru neke osobe (kao što su gore spomenute genetske promjene) radi dijagnosticiranja i liječenja raka. To je za razliku od pristupa "jednoj veličini za sve" u liječenju karcinoma koji se temelji samo na vrsti stanice.
Broj ljudi s karcinomom koji bi mogli profitirati od precizne medicine razlikuje se ovisno o vrsti tumora, ali procjenjuje se da sve kombinirane terapije preciznom medicinom (uključujući larotrektinib) trenutno mogu djelovati na do 40 do 50 posto ljudi ukupno.
Opcije liječenja preciznom medicinom obično se procjenjuju na temelju vrste tumora, ali sada se to mijenja. Keytruda (pembrolizumab) bio je prvi tretman preciznim lijekovima koji se koristi kod svih vrsta karcinoma, a sada je larotrektinib drugi.
Molekularno profiliranje
Da bismo znali može li netko s rakom imati koristi od precizne medicine, važno je biti svjestan ne samo vrste ili podtipa raka, već i prisutnih molekularnih i genetskih promjena. Primjerice, molekularno ispitivanje (profiliranje gena) karcinoma pluća sada se preporučuje za većinu ljudi kojima je dijagnosticirana bolest (svi koji imaju karcinom pluća bez malih stanica).
Sekvenciranje sljedeće generacije
Iako se testovi za specifične mutacije gena mogu provoditi za određene karcinome, otkrivanje genetskih promjena u tumorima poput NTRK fuzijskog gena zahtijeva sekvenciranje sljedeće generacije. Ovo testiranje je mnogo opsežnije i traži mutacije, pojačanje gena i fuzije (poput fuzija TRK) na koje sadašnji lijekovi mogu ciljati.
Fuzijski gen NTRK pronađen je 1980-ih, ali tek kada je raspoloživost sekvenciranja sljedeće generacije znanstvenici mogli testirati na prisutnost ovog gena u različitim karcinomima.
Promjene poput fuzijskog gena NTRK nazivaju se "agnostičkim tumorom", što znači da se mogu naći u mnogim različitim vrstama karcinoma.
Nuspojave
Nuspojave liječenja raka dobro su poznate mnogima, posebno one povezane s kemoterapijom. Srećom, nuspojave povezane s larotrektinibom bile su relativno malobrojne i blage. Nuspojave se ocjenjuju na skali od 1 do 5, a 5 je najgore. U studijama je 93 posto pacijenata imalo nuspojave klasificirane kao stupanj 1 ili 2, 5 posto imalo je simptome stupnja 3, a nisu primijećeni učinci stupnja 4 ili 5.
Još je važnije što niti jedna osoba nije trebala prestati uzimati lijekove zbog nuspojava, a samo je 13 posto iz tog razloga zahtijevalo smanjenje doze. Čak i kad je doza za te ljude smanjena, lijek nije bio ništa manje učinkovit.
Najčešće nuspojave uključuju:
- Anemija (17 do 22 posto)
- Povećani testovi funkcije jetre (22 do 44 posto)
- Debljanje (4 posto)
- Smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (21 posto)
U nekih je bolesnika utvrđeno da su ekstremne mučnine i smanjenje frakcije izbacivanja dodatne nuspojave tijekom 28 dana nakon ispitivanja.
Stečeni otpor
Rezistencija je razlog zašto većina karcinoma napreduje dok je na tretmanima poput ciljane terapije, a 11 posto ispitanih ljudi razvilo je rezistenciju koja dovodi do progresije bolesti.
Smatra se da je rezistencija najčešće posljedica stečenih mutacija koje mijenjaju NTRK, a nadamo se (kao što smo vidjeli kod nekoliko drugih ciljanih terapija), da će se razviti lijekovi druge i treće generacije u ovoj kategoriji za one koji se suočavaju s rezistencijom.
Trošak
Troškovi larotrektiniba, kao i nedavno odobreni lijekovi protiv raka, znatni su. Teško je odrediti cijenu ovog lijeka, pogotovo jer nije dostupan nijedan drugi suvremeni lijek poput njega.
Važno je da kod svog zdravstvenog radnika provjerite koji su tretmani pokriveni vašim osiguranjem.
Riječ iz vrlo dobrog
Vitrakvi (larotrektinib) jedinstven je po tome što može djelovati na mnoge različite vrste raka kako bi udovoljio potrebama raznolike populacije ljudi. Čini se da pruža i neviđenu učinkovitost za neke rijetke vrste tumora, poput fibrosarkoma dojenčadi.
Precizna medicina omogućuje liječnicima liječenje karcinoma na temelju molekularnih razlika u tumorima, a ne samo na stanicama koje se vide pod mikroskopom. Konačno, za one koji su frustrirani koliko je vremena potrebno za istraživanje i razvoj novih lijekova protiv raka, larotrektinib je prototip lijeka koji je brzo dospio do onih koji bi mogli profitirati probojnom oznakom i ubrzanim odobravanjem.
Što je precizna medicina?