Sadržaj
- Rak nije jedna bolest, iako postoje zajedničke karakteristike
- Prepreke u liječenju raka
- Noviji tretmani i napredak
- Buduće upute
Rak nije jedna bolest, iako postoje zajedničke karakteristike
Vrlo važna prva točka kada govorimo o "lijeku protiv raka" jest da rak nije jedna bolest. Postoje stotine različitih vrsta raka, i zapravo, ne postoje dva ista karcinoma. Dva karcinoma iste vrste, podtipa i stadija tkiva mogu imati značajne molekularne razlike; razlike koje mogu igrati značajnu ulogu u dostupnim mogućnostima liječenja i ishodu.
To ne čudi jer se terapija karcinoma može smatrati analognom liječenju zarazne bolesti. Nemamo niti jedan "lijek" za strep grlo, Lymeovu bolest, i tuberkuloza. I to ne ide dalje od bakterijskih infekcija, uključujući viruse, gljivice i parazite. Čak i kada su dostupne učinkovite mogućnosti za određene infekcije, svaka osoba različito reagira na dostupne tretmane, a farmakogenomika (znajući kako genetski sastav osobe utječe na reakciju na lijekove) tek je u povojima. Slično tome, kao što neki mikrobi pronalaze načine da se "sakriju" u tijelu kako bi se kasnije mogli vratiti, stanice raka često pronalaze načine kako pobjeći i liječenju raka i našem imunološkom sustavu.
Za razliku od mikroorganizama, stanice raka počinju kao normalne stanice u našim tijelima, što ih čini puno težim za liječenje. Tretmani koji uklanjaju stanice raka mogu eliminirati slične "normalne stanice" u tijelu, a to je osnova mnogih dosadnih nuspojava kemoterapije.
Iako rak nije jedna bolest, ili čak stotine bolesti, postoje neke zajedničke osobine kojima se sada rješava s nadom u liječenje različitih vrsta karcinoma.
Zajedničke osobine
Činjenica da rak nije jedna bolest vidljiva je u konvencionalnim pristupima liječenju. Liječenje karcinoma pluća razlikuje se od liječenja karcinoma dojke itd.
Ipak, nedavni napredak iskorištava sličnosti između različitih karcinoma kako bi se liječio. To ne čudi jer je otprilike 90 posto smrtnih slučajeva povezanih s rakom posljedica metastaza, a načini na koje se pogrešne stanice šire u područja kojima ne pripadaju imaju neke zajedničke karakteristike među vrstama tumora. Na primjer, stanice raka često gube proteine koji se nazivaju "molekulama adhezije" zbog kojih se lijepe za obližnje stanice. Zbog toga se vjerojatnije da će se stanice "osloboditi" i putovati krvlju ili limfnom tekućinom u druge dijelove tijela.
Uz to, postoji nekoliko promjena koje se događaju kako bi se normalna stanica transformirala u stanicu raka, a putevi povezani s tim promjenama često se preklapaju.
Stanice raka nasuprot normalnim stanicama: kako se razlikuju?
Sada su odobrena dva lijeka koja iskorištavaju ove zajedničke karakteristike i djeluju na različite vrste raka. Inhibitor kontrolne točke (vrsta lijeka za imunoterapiju) Opdivo (nivolumab), lijek za koji se može smatrati skidanjem maske sa stanica raka kako bi ih imunološki sustav prepoznao, sada je odobren za neke ljude s metastatskim ne-malim stanični i maloćelijski rak pluća, melanom, rak jetre, Hodgkinov limfom, rak glave i vrata i rak bubrega.
Različiti lijek koji se smatra oblikom ciljane terapije odobrava se za različite vrste raka kod kojih je test pozitivan na izmjenu gena koja se naziva fuzija gena za neutrofni receptor kinaze (NTRK). Lijek Vitrakvi (larotrektinib) može se koristiti za ljude s tumorima pozitivnim na fuziju gena u rasponu od tumora žlijezda slinovnica, sarkoma, karcinoma štitnjače, debelog crijeva, raka pluća i još mnogo toga.
Prepreke u liječenju raka
Prije rasprave o brojnim preprekama koje sprječavaju izlječenje, a često čak i o kontroli raka, važno je napomenuti da trenutno postoje neki karcinomi koji se mogu izliječiti.
Rakovi koji su trenutno izlječivi
Karcinomi faze 0, poput duktalnog karcinoma in situ (DCIS), u teoriji bi trebali biti sto posto izlječivi, jer se ne smatraju invazivnima (nisu se proširili dalje od nečega što se naziva bazalna membrana). To govori, čak i mnogi mali tumori stadija I imaju potencijal ponoviti se nakon liječenja, čak i ako su mali i ne smatraju se izlječivima.
Govoreći o tome jesu li karcinomi izlječivi, mnogi ljudi gledaju na petogodišnju stopu preživljavanja. Gledajući na ovaj način, karcinomi koji se smatraju izlječivijima uključuju one poput raka dojke, melanoma, karcinoma štitnjače, Hodgkinovog limfoma i druge.
Ali "izlječivo" je drugačije od "izlječivo". Na primjer, karcinomi dojke koji su pozitivni na estrogenske receptore (stadij I do stadij III) jesu više vjerojatno će se ponoviti pet do 10 godina nakon dijagnoze nego u prvih pet godina, a ponekad se ponove i desetljećima kasnije.
Iako se ovi karcinomi mogu smatrati "izlječivijima", jer postoji više mogućnosti, oni su, u određenom smislu, manje "izlječivi" od onih koji nisu pozitivni na hormonske receptore. Umjesto "izliječeni", onkolozi mogu koristiti izraze poput "nema dokaza o bolesti" (NED) ili potpune remisije. U nekim se slučajevima izraz "trajni odgovor" može koristiti kada se čini da je moguća dugotrajna kontrola metastatskog karcinoma.
Zašto se neki rakovi vraćaju i nakon desetljeća?Kod nekih vrsta karcinoma, poput dječje leukemije i Hodgkinovog limfoma, šansa da se rak vrati u odrasloj dobi nakon uspješnog liječenja vrlo je mala i mnogi će onkolozi nekoga nazvati "izliječenim", na primjer, ako je kao dijete imao akutnu limfoblastnu leukemiju . Pa koji su to problemi koji nas sprečavaju u liječenju drugih karcinoma?
Rakovi se mijenjaju
Postoji tendencija da se rak smatra nepromjenjivim klonom abnormalnih stanica, ali to uopće nije slučaj. Stanice raka neprestano se mijenjaju i stječu nove mutacije. Te nove mutacije mogu stvoriti nove karakteristike karcinoma, poput mogućnosti slobodnijeg širenja. Javljaju se i negenetske "epigenetske" promjene.
Otpornost
Promjene u stanicama raka leže iza velikog dijela otpora liječenju koji se vidi kod raka. Iako tumor u početku može reagirati na liječenje poput kemoterapije ili ciljane terapije, karcinomi često pronalaze načine da zaobiđu te tretmane i nastave rasti.
Trenutno su mnoge dostupne ciljane terapije sposobne kontrolirati rast tumora neko vrijeme prije nego što se razvije rezistencija. U nekim su slučajevima dostupni lijekovi sljedeće generacije koji omogućuju ljudima da ostanu ispred ovog otpora, ali tumori se često opet mijenjaju. Značajna količina istraživanja trenutno je usredotočena na traženje uzvodno i nizvodno puta rasta određenog tumora kako bi se identificirala druga ciljana mjesta za zaustavljanje rasta.
U nekim slučajevima ove promjene mogu rezultirati ne samo rezistencijom, već i transformacijom tumora u potpuno drugačiju podvrstu raka. Na primjer, neki EGFR pozitivni karcinomi pluća nemalih stanica mogu se transformirati u karcinom pluća malih stanica, puno težu vrstu karcinoma za liječenje.
Karcinomi zatraže pomoć iz normalnih ćelija / mikrookoline tkiva
Stanice raka ne samo da se imaju sposobnost skrivanja i prilagodbe, već često traže pomoć normalnih stanica u svojoj okolini. Ove obližnje stanice poput fibroblasta, makrofaga i još mnogo toga mogu se prisiliti da luče spojeve koji pomažu rastu tumora. (Ovo zapošljavanje normalnih stanica da čine prljava djela raka nešto je što se ne može proučiti u jelu u laboratoriju, a dodaje izazove razumijevanja i liječenja raka).
Neki od načina na koji karcinomi regrutiraju normalne stanice uključuju prisiljavanje normalnih stanica da izlučuju tvari koje uzrokuju rast krvnih žila (angiogeneza) kako bi hranile tumor ili suzbijale imunološki sustav.
Heterogenost tumora
Druga karakteristika karcinoma je heterogenost. Stanice raka ne samo da se kontinuirano mijenjaju kako se ponašaju i prilagođavaju, te se promjene mogu razlikovati u različitim dijelovima tumora. Zbog ovih promjena jedan dio tumora može biti osjetljiv na liječenje, dok drugi dio tumora (ili metastaza) može biti otporan.
Ravnoteža: djelotvornost nasuprot toksičnosti
Drugi razlog zbog kojeg je karcinom toliko težak za liječenje jest ravnoteža između učinkovitosti terapija i nuspojava (toksičnost). Dodavanje imunoterapijskih lijekova u arsenal liječenja raka rezultiralo je dramatičnim odgovorima kod nekih ljudi, ali također ilustrira preciznu ravnotežu u našem tijelu i kako to tretmani mogu promijeniti.
S imunološkim sustavom postoji osjetljiva ravnoteža između pretjerane aktivnosti (i kada napada napada vlastita tkiva što rezultira autoimunom bolešću) i neaktivnosti, tako da tumori rastu nekontrolirano. Iz tog razloga, najčešće nuspojave najčešće korištenih lijekova za imunoterapiju uključuju gotovo sve što završava s "itis", a odnosi se na upalu. (S druge strane, lijekovi koji moduliraju imunološki sustav, poput nekih koji se koriste za reumatoidni artritis, mogu povećati rizik od razvoja raka.)
Ograničenja proučavanja
Većina lijekova protiv raka prvi se put proučava na stanicama raka uzgojenim u jelima u laboratoriju i u studijama na životinjama. Nažalost, ono što djeluje u jelima u laboratoriju (in vitro) ne dovodi često do učinkovitosti u ljudskom tijelu (in vivo). Primjerice, prema pregledu iz 2018. godine, smatra se da otprilike 90 posto lijekova koji se čine učinkovitima u laboratorijskim studijama ne djeluju kada se proučavaju na ljudima u kliničkim ispitivanjima.
Studije na životinjama također imaju značajna ograničenja, a ljudi se od miševa razlikuju na više načina. Učinkovitost lijeka kod miševa ne garantira učinkovitost kod ljudi. Isto tako, nuspojave pronađene kod miševa mogu se uvelike razlikovati od onih primijećenih kod ljudi. Trošak je također veliko pitanje.
Noviji tretmani i napredak
Posljednje desetljeće zabilježilo je nekoliko pomaka u dijagnozi i liječenju, a spominjanje nekoliko njih korisno je kad se čini da je napredak prespor.
Ciljane terapije (kontrola, ne izlječenje)
Ciljane terapije, iako nisu lijek (iako postoji nekoliko odstupanja koja se čine izliječenima), ponekad mogu kontrolirati rak tijekom značajnog vremenskog razdoblja. Priča o Gleevecu (imatinib) klasičan je primjer kako je otkrivanje genetske promjene u raku omogućilo istraživačima da osmisle tretman koji često može dugoročno kontrolirati rak.
Kod većine karcinoma razvija se rezistencija, iako lijekovi druge i treće generacije za neke mutacije (poput EGFR mutacija u raku pluća) omogućavaju nekim ljudima - barem neko vrijeme - da kontroliraju svoj rak kao kroničnu bolest sličnu visokom krvnom tlaku ili dijabetes.
Sposobnost identificiranja genomskih promjena (mutacije gena, preslagivanja itd.) Također se brzo širi. Iako bi pojedinačni testovi prije samo nekoliko godina mogli otkriti određenu promjenu, testovi poput sekvenciranja sljedeće generacije sada omogućuju liječnicima da ispitaju mnoge potencijalne promjene koje se mogu izliječiti.
Imunoterapija
Već neko vrijeme znamo da u rijetkim prilikama osoba može doživjeti spontanu remisiju raka, čak i uznapredovali rak. Sada se smatra da se u nekim slučajevima imunološki sustav može boriti protiv raka. Naš imunološki sustav zna se boriti protiv raka i ima stanice koje su snažni borci protiv raka, poput T stanica. Nažalost, stanice raka otkrile su sposobnost suzbijanja tog imunološkog odgovora kako bi stanice raka mogle nekontrolirano rasti.
Vrsta imunoterapije poznata kao inhibitori kontrolnih točaka djeluje tako što u osnovi "razotkriva" stanice raka kako bi ih se moglo prepoznati. Iako ti lijekovi ponekad mogu rezultirati dramatičnim odgovorima (što se naziva trajnim odgovorom) kod uznapredovalih karcinoma, poput metastatskog karcinoma pluća ili melanoma, oni djeluju samo na manji broj ljudi. Buduće istraživanje leži u traženju načina na koje će više ljudi odgovoriti.
Zanimljivo je otkriće da je učinkovitost inhibitora kontrolnih točaka povezana s raznolikošću crijevnih bakterija (crijevni mikrobiom). Potrebno je buduće istraživanje načina povećanja raznolikosti crijevnog mikrobioma (probiotici to nisu učinili) kako bi se utvrdilo je li moguće da ti lijekovi budu učinkoviti za veći broj ljudi.
Također je utvrđeno da upotreba terapije zračenjem u kombinaciji s imunoterapijom ponekad može poboljšati kontrolu. Kroz nešto što se naziva "apskopalnim efektom", smrt stanica uzrokovana zračenjem može (putem mikrookoline tumora) aktivirati imune stanice koje nakon toga mogu napasti tumorske stanice daleko od mjesta na kojem je zračenje isporučeno.
Apscopalni učinakLiječenje oligometastaza
Kao što je ranije spomenuto, metastaze su odgovorne za većinu smrtnih slučajeva od raka, i dok se u prošlosti širenje raka na druge dijelove tijela liječilo općim terapijama, sada je utvrđeno da specifično liječenje samotnih ili samo nekoliko metastaza poboljšava preživljavanje neki ljudi.
Ponekad se metastatski rak može razumno kontrolirati na liječenju, ali nova metastaza započinje ili nastavlja rasti ("nevaljali" tumor). Liječenje ovih područja metodama kao što je stereotaktička radioterapija tijela (SBRT) s ljekovitom namjerom ponekad može iskorijeniti ove nevaljale tumore, omogućujući ponovni nadzor raka.
Buduće upute
Tri su mnoga pristupa koja su već dostupna iu radovima koji obećavaju poboljšati naše razumijevanje i nadamo se liječenje raka.
Proučavanje izvanrednih
Vrlo dugo je poznato da neki ljudi posebno dobro reagiraju na određene tretmane, iako se to često smatra slučajnošću. Umjesto da te ljude otpuste, istraživači su sada zainteresirani pokušati otkriti zašto bi rijetka osoba mogla odgovoriti na tretman.
Primjer iz nedavne prošlosti koji to ilustrira je onaj EGFR inhibitora Iressa (gefitinib) koji je u početku odobren za rak pluća nemalih stanica 2003. S obzirom na to da većina ljudi nije reagirala na lijek, pristup je bio ograničen u 2005. samo onim ljudima koji su odgovorili.
Od tada je otkriće uloge EGFR mutacija u nekim karcinomima pluća (otprilike 15 posto karcinoma pluća koji nisu malih stanica) rezultiralo odobrenjem lijeka 2015. godine, ovaj put za ljude s EGFR eksonom 19 delecija i egzon 21 (L858R ) supstitucijske mutacije. Za razliku od izvorno vrlo niske stope učinkovitosti, kada se daje u ispravnom okruženju, lijek sada djeluje kod većine liječenih osoba.
Razumijevanje ponavljanja
Nije točno kako se stanice raka mogu sakriti, ponekad i desetljećima, iako postoje teorije poput teorije matičnih stanica raka. Istraživanje kako, gdje i kada se stanice raka "skrivaju" može pomoći istraživačima u dizajniranju metoda za možda sprečavanje stanica da se sakriju ili pronađu gdje su skrivene kako bi ih eliminirali.
Razumijevanje metastaza
Također je u tijeku istraživanje kako bi se bolje razumjelo kako i zašto se rak širi na druge dijelove tijela. Sada se bolje razumije da okoliš u nekim tkivima daje plodnije tlo na kojem nestabilne stanice mogu doći i rasti, a smatra se da je sada moguća prevencija barem nekih metastaza.
Bisfosfonati (lijekovi za osteoporozu) kao što su Zometa i Bonefos korišteni su za liječenje metastaza u kostima, ali sada je utvrđeno da smanjuju vjerojatnost da će se metastaze u kostima uopće pojaviti mijenjajući mikrookruženje kostiju. To je dovelo do odobrenja bisfosfonata za rani stadij raka dojke u žena u postmenopauzi s tumorima pozitivnim na estrogenske receptore koji također uzimaju inhibitor aromataze.
Tekuće biopsije
Nedavni razvoj tekućih biopsija obećava da će pomoći istraživačima da bolje razumiju promjene koje se događaju u tumorima koje im omogućuju da postanu otporne na dostupne ciljane terapije.
Kod nekih tumora sada se mogu ciljati i specifične "mutacije otpora" (mutacije koje omogućavaju tumoru da izbjegne učinke ciljanog lijeka i nastavi rasti). Pronalaženje ovih mutacija, međutim, bilo je izazovno, jer je zahtijevao uzorak raka, što ponekad znači invazivnu biopsiju.
Krvni testovi (koji se nazivaju tekuća biopsija) sada su dostupni za neke tumore koji mogu otkriti mutacije u bezćelijskoj DNA, a u nekim slučajevima pružaju informacije slične onima na uzorku tkiva.
Iako su u ovo vrijeme preskupe da bi se radile vrlo često, sekvencijalni krvni testovi koji traže promjene čak i prije nego što se razvije rezistencija (često pronađena kada tumor počne rasti na testu poput CT-a) mogu oboje poboljšati liječenje (dopuštajući ljudima da se mijenjaju njihovo liječenje prije nego što se uoče kliničke promjene), i unaprijediti znanost koja stoji iza rezistencije i napredovanja tumora.
Genetika
Uz identificiranje genetskih promjena koje bi se mogle iskoristiti za liječenje raka, završetak projekta ljudskog genoma pruža nadu u rano otkrivanje karcinoma kod ljudi u riziku, a možda čak i prevenciju.
Studije povezanosti genoma su studije koje promatraju ljude s bolešću bez bolesti, a zatim traže promjene (polimorfizmi jednostrukih nukleotida) u cijelom genomu koji mogu biti povezani s bolešću. Iznenađujuća otkrića su već donesena. Na primjer, stanje koje se nekad smatralo degeneracijom makule s okolišem u dobi - danas se smatra uglavnom genetskim podrijetlom.
Za mnoge karcinome probirni testovi za rano otkrivanje nisu prikladni jer bi nanijeli više štete nego koristi (mjerama poput invazivnih testova radi lažno pozitivnih rezultata). Mogućnost identificiranja ljudi koji su istinski u opasnosti mogla bi omogućiti liječnicima da pregledaju te ljude kako bi pronašli karcinome (poput raka gušterače) u fazi kada su oni mnogo izlječljiviji.
Što je s CRISPR-om?
Neki su ljudi pitali hoće li CRISPR (redovito grupiran međuprostorno kratko palindromsko ponavljanje) izliječiti rak. Uređivanje gena (CRISPR-Cas9) sigurno unapređuje znanost koja bi mogla pomoći u liječenju, ali malo je vjerojatno da bi samo uređivanje gena moglo biti lijek u bliskoj budućnosti.
Jedan od razloga je taj što je rak obično povezan s nizom mutacija, a ne s jednom mutacijom (kao kod nekih nasljednih sindroma koji se proučavaju). Uz to, svaku ćeliju raka treba urediti.
Više potencijala moglo bi se vidjeti u korištenju CRISPR-a za uređivanje stanica u imunološkom sustavu radi bolje borbe protiv raka. CAR-T imunoterapija trenutno je odobrena kao liječenje nekih vrsta karcinoma, iako u ovom slučaju imune stanice nisu genetski modificirane pomoću CRISPR-a. Terapija T-stanicama CAR-a oblik je usvajajuće stanične terapije u kojem su vlastite T-stanice osobe genetski modificirane u borbi protiv raka. Studija iz 2017. godine na miševima otkrila je da je uporaba CRISPR-a rezultirala T stanicama koje su bile učinkovitije u ubijanju raka.
Još uvijek postoje sigurnosna pitanja koja treba prevladati, ali vjerojatno će ova tehnika igrati ulogu u liječenju jer terapija postaje personalizirana.
Riječ iz vrlo dobrog
Nada u pronalazak lijeka ili barem načina za suzbijanje više karcinoma ne može se podcijeniti. Trenutno se očekuje da će svaki drugi muškarac i svaka treća žena razviti rak tijekom svog života, a previše ljudi i dalje podlegne bolesti.
Nedavno je postignut napredak u liječenju karcinoma. Kao i kod tog napretka, vjerojatno je da ako se pronađe "lijek" to neće biti jednoznačni pristup, već raznolik niz preciznih pristupa koji se temelje na jedinstvenim molekularnim karakteristikama određenog tumora. Međutim, poreći da je to moguće, značilo bi odbaciti brojne pomake posljednjih godina. Napredak koji je malo ljudi moglo začeti prije nekoliko kratkih desetljeća (ili čak prije nekoliko godina ili nekoliko mjeseci).
Precizna medicina u liječenju rakaVrlo pozitivan nedavni napredak u liječenju raka nema nikakve veze sa stopom preživljavanja. Pitanja poput kvalitete života i preživljavanja preselila su se iz pozadine u središte pozornosti tamo gdje im je mjesto. Važno je da kakav god napredak bude postignut u budućnosti, da istraživanja nastave pomagati ljudima da dobro žive (i ne samo duže) s rakom.