Sadržaj
- Osnove
- Nasljedni rak jajnika
- Mutacije koje nisu BRCA povezane s rakom jajnika
- Implikacije liječenja BRCA i ne-BRCA mutacija gena
- Genetsko ispitivanje i savjetovanje
Svjesnost prisutnosti genskih mutacija (i BRCA i ne-BRCA) koje povećavaju rizik od raka jajnika također može biti korisno za žene koje nemaju bolest, pa imaju mogućnost primarne ili sekundarne prevencije. U stvari, neki istraživači vjeruju u to svi žene treba testirati i da je isplativo - čak i za one koji nemaju obiteljsku povijest raka jajnika ili dojke.
Pogledat ćemo neke od mutacija ne-BRCA gena koje su povezane s rakom jajnika, koliko su česte, koliko povećavaju rizik (kada su poznate) i točno kako to što je nositelj jedne od ovih izmjena gena povećava rizik.
Utvrđivanje pojmova
Kada se raspravlja o obiteljskom raku jajnika i / ili dojke, važno je definirati nekoliko pojmova. Pojam "sporadični" rak jajnika odnosi se na karcinome koji se ne smatraju nasljednim.
Nasljedni ili obiteljski rak jajnika, za razliku od toga, odnosi se na rak jajnika koji se javlja kod žene koja ima genetsku predispoziciju. To ne znači uvijek da se može naći određena mutacija gena. Vjerojatno je da postoje mnoge izmjene gena ili kombinacije gena koje utječu na rizik koje treba otkriti. Ako osoba ima jaku obiteljsku anamnezu jajnika (i / ili raka dojke), rak se može smatrati obiteljskim, čak i ako se ne može utvrditi specifična mutacija.
Također je važno unaprijed napomenuti da različite mutacije gena (ili promjene) predstavljaju različite rizike. Neke mutacije mogu značajno povećati rizik, dok druge samo malo povećavaju rizik. To se naziva "penetrantnost".
Još jedan zbunjujući pojam na koji možete naići je "divlji tip BRCA" ili drugi geni "divljeg tipa". To se jednostavno odnosi na gene koji ne nose određeni tumor.
Postoje i različite vrste genetskog testiranja, ali od posebne je važnosti istaknuti da genetsko testiranje kod kuće nije dovoljno za isključenje mutacija gena koje povećavaju rizik od raka jajnika ili dojke.
Osnove
Rak jajnika javlja se u otprilike svake 75. žene; žene imaju doživotni rizik od razvoja bolesti od 1,6%. Kada govorimo o raku jajnika, važno je napomenuti da to uključuje rak jajnika, rak jajovoda i primarni peritonealni rak, a zapravo se smatra da većina epitelnih karcinoma jajnika potječe iz jajovoda.
Postoje i različite vrste raka jajnika, a određena vrsta tumora može biti važna pri razmatranju genetskog rizika:
- Epitelni tumori jajnika: Oni čine 85% do 90% karcinoma jajnika, a dalje se raščlanjuju na mucinozne (najčešće), endometroidne i serozne tumore.
- Stromalni tumori: Ti tumori mogu biti dobroćudni ili zloćudni i javljaju se u tkivima koja podupiru jajnike. Primjeri uključuju Sertoli-Leydigove tumore i tumore granuloznih stanica.
- Tumori zametnih stanica: Ovi tumori čine samo 3% karcinoma jajnika, ali su najčešći tip kod djece i mladih žena. Primjeri uključuju nezrele teratome, disgerminome i endodermalne tumore sinusa.
- Drobnoćelijski rak jajnika: Ovaj rijetki tumor odgovoran je za samo oko 1 od 1000 karcinoma jajnika.
Većina dolje spomenutih mutacija povezana je s epitelnim karcinomom jajnika, iako neke, na primjer mutacije STK11, mogu biti povezane sa stromalnim tumorima.
Važnost
Rak jajnika nazvan je "tihim ubojicom", jer je često u poodmakloj fazi prije nego što simptomi postanu očigledni i dijagnosticira se. Trenutno je peti najčešći uzrok smrtnosti žena povezanih s rakom
Postotak karcinoma jajnika koji se smatraju nasljednim
Točan postotak karcinoma jajnika koji se smatraju nasljednim varira od studije do raspona od 5% do 20%. Čini se, međutim, da je gornji kraj ovog raspona (20% ili čak i više) možda najtočniji, a ovo mogao bi se dodatno povećati u budućnosti kako se budu postizavali daljnji pomaci. Postotak karcinoma jajnika koji se smatra nasljednim također se razlikuje ovisno o zemljopisnom položaju.
Od nasljednih karcinoma jajnika, broj samo zbog BRCA mutacija također se razlikuje od studije do studije.
Proučavanje genetske predispozicije za rak jajnika
Kao što je napomenuto, postoje mnoge nepoznanice točne učestalosti genskih mutacija u raku jajnika, a za to postoji mnogo razloga. Sposobnost promatranja cijelog genoma (sekvenciranje cijelog egzoma) tek je novija. Uz to, nisu svi testirani na mutacije.
Kako se rak jajnika razvija
Rak jajnika započinje kada niz genskih mutacija stvori stanicu (stanicu raka) koja raste izvan kontrole. To obično uključuje mutacije oba onkogena, gena koji kodiraju proteine koji kontroliraju rast stanice i gena supresora tumora, gene koji kodiraju proteine koji popravljaju oštećenu DNA ili se rješavaju abnormalnih stanica koje se ne mogu popraviti (tako da stanica ne nastavlja preživljavati i postaje stanica raka).
Stanice raka nasuprot normalnim stanicama: kako se razlikuju?Somatske naspram mutacija klica
Razlikovanje somatskih (stečenih) i zametnih (nasljednih) mutacija vrlo je važno, posebno pojavom ciljanih terapija raka jajnika.
Klice (nasljedne) mutacije
Mutacije zametnih linija nasljedne su i mogu se prenijeti s roditelja na svoje potomstvo. Prisutni su u svakoj stanici u tijelu. Te genske mutacije mogu biti ili autosomno dominantne (poput BRCA) ili autosomno recesivne. S autosomno dominantnim genima, samo jedan gen treba mutirati kako bi se povećao rizik od raka.
Genske mutacije same po sebi ne uzrok karcinom, već povećavaju rizik ili daju genetsku predispoziciju. To je lakše razumjeti napominjući da se mnoge od ovih mutacija javljaju u genima za supresiju tumora. Kada proteini koje proizvode ti geni ne funkcioniraju pravilno, odnosno ne popravljaju ili uklanjaju oštećene stanice, stanice se mogu razviti u stanice raka. U ovom slučaju, prilika razvoja karcinoma je veći.
Nasljedni geni raka to ne čine izravno uzrok Rak. Ono što se nasljeđuje je predispozicija za razvoj Rak.
Nisu svi genetski rizici vjerojatno povezani sa specifičnim genskim mutacijama ili promjenama. Kombinacija gena ili interakcija između različitih uobičajenih gena također može dovesti do većeg rizika. Studije poznate kao studije povezanosti genoma identificirale su lokuse povezane s rakom jajnika.
Somatske (stečene) mutacije
Najviše mutacije uključene u rak jajnika (barem prema sadašnjim mišljenjima) javljaju se nakon rođenja (somatske mutacije) ili barem nakon začeća. Te su mutacije one o kojima često čujete kad netko radi testove na svom tumoru kako bi utvrdio može li ciljana terapija biti učinkovita za njihov rak.
Ovo je pojednostavljeno, a mutacije zametnih linija mogu utjecati na liječenje, što je fokus ovog članka.
Nasljedne (Germline) naspram stečenih (somatskih) mutacija gena u rakuNasljedni rak jajnika
Nisu svi koji imaju nasljedni rak jajnika poznatu mutaciju ili čak obiteljsku povijest bolesti. Rak jajnika može lako biti nasljedan ako nitko u obitelji nije imao rak jajnika ili dojke, a mutacije se često nalaze kad se ne očekuju. Ipak, neke žene imaju veću vjerojatnost da imaju nasljedni rak jajnika od drugih.
Šansa da je rak jajnika nasljedan
Vjerojatnije je da će rak jajnika biti nasljedan kada:
- Rak jajnika epitela dijagnosticira se u mlađe žene
- Žena ima obiteljsku anamnezu raka jajnika, dojke ili debelog crijeva
Nasljedni rak dojke i jajnika
Rak jajnika i rak dojke često su povezani pod naslovom "nasljedni rak dojke i jajnika". Iako mnoge nasljedne mutacije povećavaju rizik za oboje, to mogu učiniti u različitom stupnju. A neke mutacije povezane s rakom jajnika nisu povezane s rakom dojke, i obrnuto.
Neke mutacije povezane s rakom jajnika za koje se čini da ne povećavaju rizik od raka dojke uključuju one u RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 i PMS2.
Mutacije BARD1 povezane su s rakom dojke, no čini se da nisu povezane s rakom jajnika, barem u jednoj studiji.
Mutacije gena koje nisu BRCA koje povećavaju rizik od raka dojkeUtvrđivanje penetracije
Nisu sve genske mutacije ili promjene povezane s rakom jajnika isti rizik. Rizik povezan s mutacijom ili penetracijom lakše je razumjeti govoreći o BRCA mutacijama. Smatra se da imaju BRCA mutacije visoko penetrantnost, što znači da je prisutnost mutacije povezana sa značajnim povećanjem rizika. Mutiranje BRCA1 povezano je s životnim rizikom od razvoja raka jajnika od 40% do 60%, dok je povezanost s BRCA2 mutacijama 20% do 35%. Neke mutacije samo malo povećavaju rizik, recimo, životni rizik od 4%.
Prodor s određenom mutacijom važan je kada je riječ o preventivnim tretmanima. Preventivna salpingo-ooforektomija (uklanjanje jajnika i jajovoda) može biti dobra opcija kada postoji visok rizik od razvoja karcinoma (poput mutacija BRCA1). Suprotno tome, ako mutacija samo udvostruči rizik od raka jajnika (dvostruko više od prosječne incidencije od 1,6%), rizici povezani s operacijom (i nedostatak estrogena u mladih odraslih osoba) mogu lako nadmašiti potencijalnu korist.
Mutacije koje nisu BRCA povezane s rakom jajnika
Mutacije koje nisu BRCA vrlo su važne za rak jajnika, jer žena koja nosi jednu od ovih mutacija može imati veći rizik od razvoja bolesti od one koja ima jaku obiteljsku anamnezu raka jajnika. U žena koje već imaju rak jajnika, saznanje da je prisutna jedna od ovih mutacija može utjecati na odabir liječenja.
Učestalost mutacija ne-BRCA gena u raku jajnika
Znanost je još uvijek mlada, ali istraživači su otkrili da su mutacije u 11 gena povezane sa značajno povećanim rizikom od raka jajnika. To uključuje:
- ATM ILI 1,69
- BRCA1
- BRCA2
- BRIP1
- MLH1
- MSH6
- NBN
- RAD51C
- RAD51D
- STK11: rizik 40 puta ILI 41,9
- (Postojao je neznatno povećan rizik povezan s mutacijama PALB2, ali ovo treba daljnje proučavanje)
Rizik od razvoja karcinoma jajnika ako imate jednu od ovih mutacija (penetracija) najveći je kod mutacija STK11 (rizik 41,9 puta veći), a najmanji kod mutacija ATM-a (iako su mutacije ATM-a relativno česte).
Lynchov sindrom
Neki od njih su geni osjetljivosti na Lynchov sindrom, uključujući mutacije u MLH1, MSH2 (najčešće kod raka jajnika) i MSH6. Sveukupno se smatra da Lynchov sindrom čini 10% do 15% nasljednih karcinoma jajnika.
MSH6
Mutacije u MSH6 smatraju se mutacijama "umjerenog rizika" i snažnije su povezane s rakom jajnika nego s rakom dojke. Rizik od raka jajnika bio je 4,16 puta veći od normale, a mutacija je povezana s dijagnozom epitelnog karcinoma jajnika u mladoj dobi. (Također je povezan s ranim invazivnim lobularnim rakom dojke).
bankomat
Mutacije ATM gena relativno su česte, nalaze se u otprilike 1 od 200 ljudi, a čini se da povećavaju rizik od raka jajnika otprilike 2,85 puta. Mutacije ATM-a također su povezane s povećanim rizikom od raka dojke. Učestalost ovih mutacija jedan je od primjera koji je potaknuo neke istraživače da preporuče pregled svih žena, jer mnogi ljudi koji nose mutaciju (i kojima prijeti karcinom jajnika) nemaju obiteljsku anamnezu bolesti.
RAD51C i RAD51D
Mutacije RAD51C i RAD51D su neuobičajene, a točan porast rizika nije se mogao utvrditi u studiji JAMA.
BRIP1
BRIP1 je gen za supresiju tumora, a smatra se da su mutacije u BRIP1 prisutne u otprilike 1 od 2000 žena. Povezan je s ranim nastankom raka dojke, ali nalazi s rakom jajnika su različiti. U studiji penetrantnosti rizik od raka jajnika bio je 2,6 puta prosjek.
TP53
Li-Fraumenijev sindrom rijedak je sindrom povezan s mutacijom klica u TP53. Povezan je s ranom dobi jajnika s 18,5 puta povećanim rizikom, kao i mnogim drugim karcinomima.
STK11
Kao što je napomenuto, mutacije STK11 povezane su s najvećim rizikom. Uz epitelni rak jajnika, ove mutacije mogu povećati i rizik od stromalnih tumora.
Implikacije liječenja BRCA i ne-BRCA mutacija gena
Za one koji imaju rak jajnika, utvrđivanje je li prisutna mutacija gena BRCA ili ne-BRCA može utjecati na liječenje raka jajnika, jer se tumori koji sadrže ove mutacije mogu ponašati drugačije.
Na primjer, čini se da su inhibitori PARP (od kojih su tri sada odobrena za rak jajnika u žena s BRCA mutacijama) posebno učinkoviti kada je prisutna BRCA mutacija (a vjerojatno i nekoliko drugih). Uz to, žene koje imaju mutacije BRCA gena imaju tendenciju da bolje reagiraju na kemoterapiju na bazi platine i mogu imati manje nuspojava.
Zašto karcinomi jajnika koji kriju nasljedne mutacije različito reagiraju na liječenje
Većina ne-BRCA mutacija povezanih s rakom jajnika nalazi se u genima za supresiju tumora. Slično proteinima kodiranim od BRCA gena, proteini proizvedeni od ovih gena često rezultiraju stanicama koje nisu u stanju pravilno popraviti svoju DNK. To sigurno može utjecati na rizik od razvoja raka jajnika, ali i na liječenje.
Inhibitori PARP-a
Proteini poznati kao poli (ADP-riboza) polimeraze (PARP) stanice koriste u procesu popravljanja DNA. U tumorima koji imaju mutacije u supresorskim genima (geni za popravak DNA), kao što je BRCA, inhibicija PARP-a rezultira preferencijalnom smrću stanica karcinoma uklanjanjem dvije metode popravka.
(BRCA mutacije rezultiraju time da stanice ne mogu popraviti dvolančane prekide DNA, a inhibitori PARP ostavljaju stanice nesposobne za popravak jednolančanih prekida.)
PARP inhibitori koji su trenutno odobreni za rak jajnika u žena s BRCA mutacijama uključuju:
- Lynparza (laparib)
- Zejula (niraparib)
- Rubraca (rukaparib)
Genetsko ispitivanje i savjetovanje
Genetsko testiranje, kao i genetsko savjetovanje za one koji nemaju očitu mutaciju, važno je i u liječenju i u prevenciji raka jajnika.
Razlozi za testiranje žena s rakom jajnika
Svaka žena kojoj je dijagnosticiran rak jajnika trebala bi imati multigene testiranje-testiranje radi traženja mutacija BRCA i ne-BRCA. To uključuje i žene s obiteljskom anamnezom i bez nje, jer će testiranje samo onih s obiteljskom anamnezom propustiti polovicu žena koje nose ove mutacije. Sljedovanje sljedeće generacije znatno je pojeftinilo, i suprotno vjerovanju da bi poznavanje mutacije moglo smanjiti kvalitetu života, čini se da to nije slučaj.
Razlozi za uključivanje:
- Za usmjeravanje liječenja: Poznavanje mutacija ne samo da ukazuje na to tko može reagirati na inhibitore PARP, već predviđa osjetljivost na neke lijekove za kemoterapiju.
- Da biste koristili članovima obitelji: Ako imate nasljednu mutaciju, omogućit će vam da obavijestite ostale članove obitelji kako bi mogli razmotriti mogućnosti primarne ili sekundarne prevencije.
- Da biste procijenili rizik od drugih vrsta karcinoma: Neke mutacije povećavaju rizik ne samo od raka jajnika, već i od drugih. Na primjer, mutacije gena BRCA2 povezane su ne samo s rakom jajnika, već s rakom dojke, rakom gušterače, rakom prostate i drugima. Nerijetko se događa da ljudi razviju drugi primarni rak (drugi, nepovezani rak), a u nekim slučajevima vjerojatnije je da će ljudi umrijeti od drugog primarnog raka nego što je bila njihova prvotna dijagnoza.
U prošlosti su samo žene s obiteljskom anamnezom raka jajnika bile upućene na testiranje, no čini se da bi to propustilo preko 40% žena s BRCA mutacijama.
Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak (NCCN) navodi da bi svaka žena (bez obzira na obiteljsku povijest) kojoj je dijagnosticiran rak jajnika epitela, rak jajovoda ili primarni peritonealni rak trebala dobiti genetsko savjetovanje i razmotriti BRCA testiranje. Na temelju nedavnih nalaza, vjerojatno bi to trebalo uključivati i ispitivanje drugih mutacija povezanih s rakom jajnika.
Pregledavanje svih isplativo je i spašava živote
Ne samo da treba pregledati sve kojima je dijagnosticiran rak jajnika, već se nedavno pokazalo da je isplativo pregledavati sve žene, uključujući one koje nemaju obiteljsku povijest raka. Prema ovom istraživanju, pregled svih (populacijsko testiranje) starijih od 30 godina na mutacije BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 i PALB2 ne bi samo smanjio troškove u zategnutom zdravstvenom sustavu, već bi spriječio tisuće jajnika i karcinoma dojke u SAD-u
Rizik od raka: upoznajte svoj genetski nacrtPrimarna i sekundarna prevencija u preživjelih od raka jajnika
Za one koji imaju rak jajnika, otkrivanje prisutnosti mutacije (BRCA ili ne-BRCA) može utjecati na probir na druge karcinome, poput raka dojke. Postoje smjernice o kojima možete razgovarati sa svojim liječnikom.
Riječ iz vrlo dobrog
Treba uzeti u obzir genetsko testiranje mutacija gena koji nisu BRCA, osim BRCA mutacija svatko s rakom jajnika. Rezultati mogu utjecati ne samo na vaše trenutne mogućnosti liječenja, već mogu pružiti smjernice za mjere za smanjenje rizika od bilo kojeg drugog karcinoma povezanog s mutacijom. Uz to, testiranje može pružiti članovima vaše obitelji važne informacije koje u konačnici mogu smanjiti rizik od nastanka raka same (ili barem pronaći rak u ranijim fazama).
Mnogo se toga može naučiti, a znanost koja okružuje ne-BRCA mutacije još je u povojima. Ako saznate da imate jednu od ovih mutacija, važno je pronaći liječnika koji je stručan i ima iskustva s pacijentima s vašom mutacijom. Traženje drugih koji imaju vašu mutaciju u mrežnim zajednicama raka ne samo da vam može pružiti podršku (nema ničega poput razgovora s nekim tko je „bio tamo“), već je često izvrstan način da budete u toku s najnovijim istraživanjima. Budući da standardi nisu na mjestu kao kod BRCA mutacija, možda biste trebali razmotriti klinička ispitivanja. Što je najvažnije, budite vlastiti zagovornik u svojoj skrbi za rak i postavljajte dovoljno pitanja da biste bili zadovoljni da ste na pravom putu.
Kako se zagovarati kao pacijent s rakom- Udio
- Flip
- Tekst