Sadržaj
Inhibitori integraze su klasa antiretrovirusnih lijekova koji sprečavaju HIV da svoj genetski kod ubaci u DNA zaražene stanice. To čini blokirajući enzim poznat kao integraza koji HIV treba da otme DNK domaćina i počne izbacivati svoje kopije.Isentress (raltegravir) bio je prvi inhibitor integraze koji je odobrila američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) 12. listopada 2007. Sve u svemu, trenutno postoje tri odobrene molekule lijeka INSTI i pet kombiniranih lijekova s fiksnom dozom u kojima je inhibitor integraze komponenta.
Oni su (prema redoslijedu izdavanja):
- Isentress (raltegravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abakavir + lamivudin)
- Stribild (elvitegravir + kobicistat + tenofovir + emtricitabin)
- Genvoya (elvitegravir + kobicistat + AF tenofovira + emtricitabin)
- Juluca (dolutegravir + rilpivirin)
- Biktarvy (biktegravir + AF tenofovira + emtricitabin)
Kao klasa lijekova, inhibitori integraze nude jednostavnije rasporede doziranja, manje nuspojava i manji rizik od rezistencije na lijek. Zbog toga su jedan od preferiranih lijekova koji se koriste u ranom liječenju HIV-a.
U Sjedinjenim Državama, inhibitori integraze klasificirani su kao jedan od preferiranih lijekova prve linije za ljude kojima je dijagnosticiran HIV. Zapravo, svih pet preporučenih terapija prve linije uključuju inhibitor integraze kao okosnicu liječenja.
Kako djeluju inhibitori integraze
HIV integrira svoj genetski materijal (genom) u DNK stanice domaćina u pet koraka:
- Enzim integraza veže se na HIV DNA, od kojih se posljednja stvara u procesu koji se naziva reverzna transkripcija.
- DNA HIV-a se zatim priprema za integraciju u proces koji se naziva cijepanje, koji dijeli virusni genetski lanac, ostavljajući otvorene praznine u svojoj strukturi.
- Zatim se odcijepljeni lanac umetne u jezgru stanice domaćina kroz otvor koji se naziva nuklearna pora.
- Jednom u jezgri, HIV DNA se prenosi u DNA domaćina u onome što se naziva reakcijom prijenosa lanaca. U ovoj će fazi virusna DNA doslovno rastrgati DNA stanice domaćina, razdvajajući veze koje je drže zajedno i umetajući se u kemijske praznine u lancu DNA.
- Proces je dovršen prirodnim zaštitnim odgovorom koji se naziva popravak jaza, u kojem će stanica domaćin automatski popraviti bilo kakvu štetu na DNA, u osnovi olakšavajući preuzimanje njezinog genetskog kodiranja.
Blokiranjem enzima integraze zaustavlja se čitav proces integracije prije nego što uopće može započeti.
Inhibitori integraze blokiraju samo jednu fazu životnog ciklusa HIV-a. Ostali HIV lijekovi, poznati kao inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze, ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, inhibitori proteaze, inhibitori fuzije i CCR5 antagonisti, blokiraju različite faze u životnom ciklusu.
Kada se koriste u kombinaciji, mogu učinkovito suzbiti aktivnost HIV-a do neotkrivenih razina.
Nuspojave i razmatranja
Za razliku od ostalih klasa HIV lijekova, inhibitori integraze djeluju izravno na mehanizme virusne aktivnosti, a ne na zaražene stanice. Kao takvi imaju tendenciju da imaju manje nuspojava, prvenstveno proljev, mučninu, umor, glavobolju i nesanicu.
Većina ovih nuspojava su prolazne i obično se povuku same s tjedan ili dva početka liječenja. Uzimajući to u obzir, ako osjetite bilo kakve nuspojave, odmah nazovite svog liječnika i ne prekidajte liječenje dok vam liječnik ne kaže. Prevremeni prekid i promjena liječenja mogu dovesti do razvoja rezistencije na lijekove.
Uz to, inhibitori integraze ostaju dulje u krvotoku od ostalih HIV lijekova i imaju veće "oproštenje" ako povremeno propustite dozu. Ipak, važno je ostati privržen, uzimajući ga svaki dan kako je propisano sa što manje propuštenih doza.
Droge u razvoju
Iako je kombinirani lijek Dutrebis (raltegravir + lamivudin) dobio odobrenje FDA 2015. godine, proizvođač je odlučio da ga neće puštati u SAD, a kasnije ga je povukao i iz Europske unije. Na kraju je proizvođač zaključio da je to nepotrebno s obzirom na to da su raltegravir i lamivudin već široko rasprostranjeni kao pojedinačni lijekovi.
Još jedan perspektivni kandidat, inhibitor integraze kabotegravir, prolazi faze III na ispitivanjima na ljudima.