Sadržaj
- Definicija
- Obrazloženje i potencijalni mehanizmi
- Izazovi: doze, vrijeme i još mnogo toga
- Nuspojave i rizici
- Prednosti i primjeri
Kako istraživači saznaju više o ulozi imunološkog sustava u raku, kao i o normalnim stanicama koje okružuju tumor (mikrookoliš tkiva), dizajniraju se novi načini za rješavanje čak i najagresivnijih karcinoma.
Istražite obrazloženje kombiniranja kemoterapije i imunoterapije, primjere karcinoma zbog kojih se to trenutno radi, potencijalne rizike i nuspojave i što to može značiti u budućnosti.
Definicija
Da biste razumjeli potencijalne koristi i rizike kemoimunoterapije, korisno je pogledati dvije vrste liječenja odvojeno, a zatim vidjeti kako oni mogu zajedno raditi na liječenju raka.
Kemoterapija
Kemoterapija uključuje upotrebu lijekova koji izravno ubijaju stanice raka (one su citotoksične) ometajući proces diobe stanica.
Budući da je tretman dizajniran da uništi sve stanice koje se brzo dijele, česte su nuspojave poput gubitka kose. Kombinacija različitih kemoterapijskih lijekova već je uobičajena praksa (kombinirana kemoterapija) i smatra se da pomaže u rješavanju činjenice da se sve stanice u tumoru ne dijele istodobno.
Iako o kemoterapiji često razmišljamo kao o jednostavnom ubijanju stanica karcinoma, neki od ovih lijekova mogu djelovati i na drugi način. Utvrđeno je da određeni lijekovi kao što su Adriamycin (doksorubicin), Cytoxan (ciklofosfamid) i drugi ne samo da ubijaju stanice raka, već aktiviraju imunološke reakcije koje mogu dovesti do daljnje smrti stanica karcinoma (imunogena smrt stanica).
Smatra se da je osnova da naš vlastiti imunološki sustav ubija stanice raka u osnovi neobičnog fenomena koji se naziva spontanom remisijom raka (kada dobro dokumentirani rak jednostavno nestane). Ovaj imunološki odgovor zapravo je osnova za noviji pristup liječenju raka koji se naziva imunoterapija.
Imunoterapija
Imunoterapija zauzima drugačiji pristup od kemoterapije, ali ne direktno ubijaju stanice raka. Umjesto toga, ovi su tretmani, pojednostavljeno, osmišljeni kako bi poboljšali sposobnost našeg imunološkog sustava u borbi protiv raka.
Mnogi se ljudi pitaju zašto se naš imunološki sustav ne bori protiv stanica raka kao što bi bio, recimo, protiv bakterija. Imunološki sustav (na primjer, T stanice), čini imaju ovu sposobnost, ali karcinomi često pronalaze načine da se sakriju od imunološkog sustava; bilo maskiranjem u normalne stanice ("stavljanje maske", da tako kažem) ili lučenjem tvari koje inhibiraju imunološki sustav u području tumora.
Tko će najvjerojatnije imati koristi od imunoterapije?
Imunoterapija djeluje tako što "priprema" imunološki sustav kako bi mogao bolje raditi u borbi protiv raka. Nažalost, iako su neki ljudi s uznapredovalim karcinomom imali dramatične reakcije na ove lijekove (trajni odgovori), oni trenutno tako dobro djeluju samo na manjini ljudi s rakom.
S nekim tumorima, smatra se da stanice karcinoma ne izgledaju dovoljno abnormalno da pokrenu snažan imunološki odgovor. Međutim, često nedostaju dijelovi koji bi omogućili da ti lijekovi djeluju najučinkovitije. Na primjer, kako bi uspostavio imunološki odgovor na rak, imunološki sustav mora jasno "vidjeti" taj rak (antigeni na površini stanica). Tu kemoterapija dolazi u jednadžbu.
Kombinirajući kemoterapiju i imunoterapiju
Kao što je pronađeno kod kombinirane kemoterapije, kombiniranje više od jednog tretmana, posebno tretmana koji djeluju različitim mehanizmima, ima prednost. Ali obrazloženje kombiniranja ovih terapija zajedno (da bi se došlo do jedan plus jedan jednako je dvjema) drugačije je nego kod kemoimunoterapije.
Umjesto toga, primarni je cilj da kombinacija dviju terapija rezultira sinergijom; jedan tretman će pojačati učinak drugog, i obrnuto. Drugim riječima, cilj se može smatrati kombiniranjem jednog plus jedan da bi se dobilo četiri.
Svakako je važno napomenuti da dodavanje dva tretmana zajedno također može rezultirati većim ili različitim nuspojavama.
I kemoterapija i imunoterapija su sistemske terapije, što znači da se obraćaju stanicama raka gdje god se u tijelu nalaze. Oni se razlikuju od "lokalnih tretmana" poput kirurgije, terapije vanjskim zračenjem i drugih koji se bave karcinomom tamo gdje on nastaje, ali nije udaljen od izvornog tumora.
Obrazloženje i potencijalni mehanizmi
Opisivanje potencijalnih blagodati kemoimunoterapije zahtijeva pregled neke biologije raka. Iako je ovo teško razumjeti, znavanje svrhe vašeg liječenja ponekad može biti osnažujuće na putovanju. U najmanju ruku, to ponekad može pomoći ljudima da se lakše nose s nuspojavama, znajući da postoji razumna šansa da će se tretman riješiti karcinoma.
Postoji nekoliko različitih načina na koje kemoterapija može pojačati učinke imunoterapije.
"Imunogena stanična smrt"
Kao što je gore spomenuto, uz izravno ubijanje stanica (zaustavljanjem diobe stanica, itd.), Lijekovi za kemoterapiju mogu poboljšati sposobnost imunološkog sustava da ubija stanice raka. Kad stanice raka umru, imunološki sustav ih ne samo očisti, već aktiviraju imunološki sustav. Ne rezultiraju sve smrti stanica raka aktivacijom imunološkog odgovora (imunogena smrt stanica).
Kad stanice raka umru određenim metodama (poput nekih kemoterapijskih lijekova i drugih tretmana), oslobađaju kemikalije (na primjer, neke citokine) koje su važne borce protiv raka. Ovaj postupak također rezultira zapošljavanjem i aktivacijom prirodnih stanica ubojica (NK stanica), stanica koje su aktivne i u napadima na tumore i u pojačanom nadzoru abnormalnih stanica. Iz drugog kuta, kemoterapija može smanjiti broj vrsta stanica u imunološkom sustavu, regulatornih T stanica (Tregs), koje mogu smanjiti imunološki odgovor.
Iako su komplicirane, ove se promjene mogu smatrati sličnima onima koje se događaju s cjepivom. Smrt stanica raka putem kemoterapije sinonim je antigena ubrizganih u cjepivo i rezultira imunološkim odgovorom koji, umjesto da napada bakteriju ili virus, napada stanice raka. U teoriji bi ovaj odgovor trebao nastaviti djelovati dugo nakon završetka liječenja (kemoterapija).
Ostale metode koje se procjenjuju kako bi se tumorske stanice učinile imunogenijima uključuju fotodinamičku terapiju, terapiju zračenjem, hidrostatski pritisak i onkolitičke viruse.
Mikrookruženje tumora
Obično o raku razmišljamo kao o stranoj nakupini stanica koje same sjede u nekom dijelu tijela, ali to je daleko od slučaja. Mikrookruženje tumora ili "normalne" stanice tijela koje leže u blizini tumora igraju vrlo važnu ulogu u rastu i širenju karcinoma.
Ovaj učinak može biti pozitivan ili negativan. Negativan učinak može zvučati iznenađujuće, ali naučili smo da karcinomi ne funkcioniraju sami i često pronalaze druge "normalne" stanice da umjesto njih odrade neki svoj prljavi posao. Normalne stanice regrutiraju se za mnoge aktivnosti, poput pomaganja karcinomima da uspostave opskrbu krvlju (angiogeneza) kako bi nastavili rasti.
Izazovi: doze, vrijeme i još mnogo toga
Iako se čini da kemoterapija u nekim slučajevima ima velik potencijal za poboljšanje učinkovitosti imunoterapije, znanost je još uvijek mlada. Kada koristite kemoterapiju, potrebno je uravnotežiti učinke lijekova na tumorske stanice i različite imunološke stanice putem doziranja i rasporeda.
Doziranja kemoterapije
Uobičajeno, pristup kemoterapiji bio je koristiti maksimalno tolerirane doze u nastojanju da se ubije što više stanica raka prije nego što se razvije rezistencija. Nažalost, u vrlo visokim dozama kemoterapija može rezultirati supresijom imunološkog sustava (mijelosupresija). Budući da je aktivacija imunološkog odgovora cilj kemoimunoterapije, vrlo visoke doze mogu biti kontraproduktivne.
Istodobno, preniska doza kemoterapije također može biti neučinkovita ako ne pruži dovoljno "dokaza" (antigena) tumorskih stanica da na odgovarajući način stimuliraju imunološki sustav.
Za one koji imaju zabrinutosti zbog niskog broja bijelih krvnih stanica na kemoterapiji (neutropenija), neki stupanj imunološke supresije zapravo može biti dobar. Prolazno smanjenje broja bijelih krvnih stanica zbog kemoterapije može pomoći slanjem tijelu poruke koja kaže "opasnost", što može dovesti do većeg oslobađanja kemijskog oružja (citokina), aktivacije T stanica koje se bore protiv raka i novačenja više imunih stanica u tumor.
Istraživanje je u tijeku. To je uključivalo pristupe poput metronomske kemoterapije kako bi se utvrdilo mogu li oni poboljšati imunološki odgovor.
Vrijeme
Vrijeme kemoterapije (koliko je često), kao što se daje u odnosu na imunoterapiju, vjerojatno će također utjecati na učinkovitost kemoimunoterapije.
Postoje neki dokazi da bi lijekovi za kemoterapiju mogli biti učinkovitiji (barem u nekim slučajevima) kada T stanice već napadaju tumor (sekundarno od imunoterapije). To bi u izvjesnom smislu moglo pomoći i "čišćenju" stanica karcinoma preostalih nakon što imunološki sustav obavi svoj posao. Uz to, smatra se da ovo određivanje vremena može spriječiti povećanje imunosupresivnih stanica (T regulatorne stanice, itd.) Koje se često događa nakon što imunološki sustav stimulira imunološki sustav.
Daljnje poboljšanje odgovora na imunoterapiju
Uz kemoterapiju, istraživači istražuju i druge potencijalne metode kako bi imunološki sustav učinili tumorske stanice prepoznatljivijim (kako bi povećali njihovu imunogenost). Neki od njih uključuju fotodinamičku terapiju, terapiju zračenjem, hidrostatski tlak i onkolitičke viruse.
Nuspojave i rizici
Svaki put kada se koristi više od jednog tretmana, povećava se rizik od nuspojava i neželjenih događaja. Osim toga, ako se reakcija dogodi s kombinacijom lijekova, ponekad može biti teško izolirati koji je lijek odgovoran.
Nuspojave kemoterapije dobro su prepoznate i mogu uključivati imunosupresiju, mučninu, gubitak kose i još mnogo toga.
Nuspojave inhibitora kontrolnih točaka često su puno različite i lakše ih je razumjeti promatrajući mehanizam koji stoji iza ovih lijekova. Potičući imunološki sustav, ti lijekovi mogu u određenoj mjeri preusmjeriti tijelo u smjeru autoimunih bolesti. Najčešći simptomi su oni koji završavaju s "itis" koji se odnosi na upalu, poput pneumonitisa.
Srećom, kombinacija ove dvije klase lijekova prilično se dobro podnosi u nekoliko kliničkih ispitivanja do danas.
Prednosti i primjeri
Kemoimunoterapija se sada koristi - i kroz odobrene terapije i u kliničkim ispitivanjima - za brojne različite vrste karcinoma. Ovdje ćemo razgovarati o samo nekoliko od njih, ali vjerojatno će se u bliskoj budućnosti razviti više pokusa za karcinome kojima još nije pristupilo ovom kombinacijom.
Rak pluća
Prva kombinacija prve kemoterapije i imunoterapije za karcinom pluća nedrobnoćelijskih stanica (posebno adenokarcinom pluća) odobrena je 2017. U ispitivanju koje je odobrilo korištena je kombinacija lijeka za imunoterapiju (vrsta inhibitora kontrolne točke) Keytruda (pembrolizumab) s dva kemoterapijska lijeka Paraplatin (karboplatin) i Alimta (premetreksed), kako bi pokazali da je kombinacija i sigurna i učinkovitija od same kemoterapije.
Od tog vremena koriste se druge kombinacije i postoji nekoliko kliničkih ispitivanja koja promatraju kombinaciju.
Za ljude koji primaju imunoterapiju sa ili bez kemoterapije, važno je biti svjestan pojava pseudoprogresije. Za razliku od onoga što se vidi kod kemoterapije, rani odgovori na imunoterapiju nisu toliko dramatični (potrebno je više vremena da imunološki sustav djeluje u borbi protiv raka). Slikovni testovi (poput CT skeniranja) također mogu rano izgledati "lošije", čak i ako tumor reagira. Kad imune stanice okruže i infiltriraju tumor, mogu na snimci tumor izgledati veće, nešto što se naziva pseudoprogresija. Iako se čini da je tumor veći, on zapravo može biti manji.
Zanimljivo je da je utvrđeno da terapija zračenjem, posebno SBRT (stereotaktička radioterapija tijela) za liječenje metastaza, također pojačava učinkovitost imunoterapije za neke ljude. Putem nečega što je izmišljeno "apskopalnim učinkom", zračenje koje se daje jednom dijelu tijela može ponekad stimulirati imunološki sustav tako da tretman rezultira smanjenjem tumora u drugom dijelu tijela daleko od mjesta zračenja. U
Abscopalni učinak kod rakaRak dojke
Unatoč ponekad dramatičnim odgovorima na imunoterapiju nekim solidnim tumorima (poput raka pluća i melanoma), rezultati studija koji koriste imunoterapiju kod osoba s rakom dojke su razočaravajući. Za razliku od nekih tumora, karcinomi dojke često imaju "niži mutacijski teret", što znači da izgledaju manje abnormalno za imunološki sustav.
Međutim, u jednom je okruženju kombiniranje imunoterapije s kemoterapijom bilo prilično učinkovito, posebno kod uznapredovalog trostruko negativnog karcinoma dojke. Studija iz 2018. godine uspoređivala je učinkovitost Tecentriq-a (atezolizumab) i kemoterapijskog lijeka Abraxane (nab-paklitaksel) s učinkom samo kemoterapijskog lijeka. Ukupni medijan preživljavanja bio je 25,0 mjeseci za skupinu koja je također dobivala imunoterapijski lijek (kontrolna točka). inhibitor) u usporedbi s 15,5 u skupini koja je primala samo kemoterapiju.
U tijeku je istraživanje u potrazi za načinima da se "probudi" imunološki sustav kod ljudi koji ne reagiraju na imunoterapiju, a neki dokazi sugeriraju da bi kemoterapija mogla imati ulogu u budućnosti.
Imunoterapija raka dojkeLimfom
Kombinacije liječenja karcinoma već se dugo koriste za liječenje različitih vrsta limfoma, a 2019. godine odobren je prvi režim kemoterapije za osobe s relapsom difuznog velikog B-staničnog limfoma. Lijek, PolivyPolivy (polatuzumab vedotin-piiq), u kombinaciji s kemoterapijskim lijekom Bendeka (bendamustin) i lijekom rituksimaba dodatno je unaprijedio liječenje ove izazovne bolesti.
Ostali rakovi
Kombinacije imunoterapije (inhibitori kontrolnih točaka kao i druge vrste) i kemoterapije procjenjuju se za mnoge različite vrste karcinoma. Od lipnja 2019. bilo je više od 170 kliničkih ispitivanja koja su istraživala inhibitore kontrolnih točaka i kemoterapiju (kemoimunoterapija) kod različitih vrsta karcinoma.
Riječ iz vrlo dobrog
Kombinacija imunoterapije i kemoterapije (kemoimunoterapija) za liječenje raka uzbudljiv je napredak u mogućnostima za barem neke ljude s rakom. Ti se noviji pristupi liječenju razlikuju od onih u prošlosti (neki su smislili "kosu crtu, otrovi, opekli") i kao osnovu koriste znanje iz biologije raka, a ne pokušaje i pogreške. Ovaj precizni lijek može dovesti ne samo do učinkovitijih tretmana, već i s manje nuspojava. Još uvijek ima mnogo pitanja bez odgovora, ali trenutno postoje brojna klinička ispitivanja koja obećavaju donošenje više uvida u bliskoj budućnosti.
Hoće li se rak ikad izliječiti?