BRAF mutacije u raku

Sadržaj

• Osnove
• Rakovi koji mogu imati BRAF mutacije
• Testiranje
• Implikacije liječenja (BRAF / MEK inhibitori)

BRAF mutacije su promjene u DNA nekih stanica raka koje se mogu ciljati (liječiti) novijim ciljanim terapijama. Za razliku od nekih nasljednih mutacija koje su ljudima poznate, poput BRCA mutacija, BRAF mutacije obično se stječu nakon rođenja u procesu kada stanica postaje stanica raka. S BRAF mutacijama pronađenim u otprilike polovici melanoma, lijekovi koji ciljaju ove mutacije značajno su poboljšali stope preživljavanja metastatskog melanoma. BRAF mutacije također su prisutne u nekih karcinoma pluća nedrobnoćelijskog karcinoma, raka debelog crijeva i drugih vrsta tumora. Genomsko testiranje tumora presudno je za utvrđivanje mogu li i ove druge vrste raka reagirati na lijekove koji ciljaju mutaciju.

Pogledat ćemo točno što je BRAF mutacija, njezina učestalost u različitim vrstama karcinoma, testiranje, trenutno dostupne mogućnosti liječenja i nedavni napredak poput trostruke terapije.

Osnove

Rak započinje kada niz genskih mutacija ili drugih genomskih promjena pretvori normalnu stanicu u stanicu raka. Neke od ovih mutacija, koje se nazivaju "mutacijama pokretača", kodiraju proteine ​​koji potiču rast tumora. Možda ćete čuti izraz "mutacija koja se može ciljati" ili "mutacija koja se može djelovati". To znači da mutacija ili druge promjene u stanicama raka mogu biti "ciljane" dostupnim lijekom koji može usporiti ili zaustaviti rast tumora.

Onkogeni i geni za suzbijanje tumora

Najčešće se rak razvija nakon niza mutacija i onkogena i gena za supresiju tumora. Proto-onkogeni su normalni geni koji kodiraju proteine ​​koji su važni u poticanju rasta i diobe stanica. Ti su geni primarno aktivni tijekom fetalnog razvoja u maternici i na kratko vrijeme kod odraslih kako bi pomogli u obnavljanju tkiva. Kada mutiraju, proto-onkogeni postaju onkogeni. Ovi geni se mogu smatrati akceleratorom automobila koji je zaglavljen u uključenom položaju. BRAF je proto-onkogen koji mutiranjem postaje onkogen; što rezultira kontinuiranom proizvodnjom proteina koji potiču proliferaciju stanica.

Geni za supresiju tumora su geni koji kodiraju proteine ​​koji funkcioniraju za popravak oštećene DNA ili uklanjanje stanica koje se ne mogu popraviti. Kad su ti geni oštećeni, omogućuju abnormalnim stanicama da nastave rasti i razmnožavati se. BRCA geni su primjeri gena za supresiju tumora.

BRAF gen

Gen BRAF je proto-onkogen koji se nalazi na kromosomu 7, a kada mutira, postaje onkogen. Gen kodira protein (serin-treonin kinazu) koji šalje signale izvan stanice u jezgru koja zauzvrat potiče rast stanice. Otkriven 2002. godine, sada je poznato da je onkogen važan pokretač u više vrsta karcinoma.

Iako je BRAF važan "pokretač" melanoma, mutacija BRAF-a sama nije odgovorna za razvoj raka (potrebna je barem još jedna mutacija da bi se karcinom razvio). Sama mutacija može dovesti do razvoja benignih madeža.

Nasljedne vs stečene mutacije gena

Važno je ukratko razgovarati o razlici između stečenih (somatskih) mutacija gena (mutacije koje se stječu nakon rođenja u procesu kada stanica postaje stanica raka) i nasljednih (zametnih linija) mutacija, koje se nasljeđuju od nečijih roditelja.

BRAF mutacije povezane s rakom gotovo su uvijek stečene mutacije. Za razliku od BRCA mutacija koje su posljednjih godina primile puno pažnje, ove mutacije nisu naslijeđene od roditelja osobe i ne mogu prenijeti djeci. Prisutni su samo u stanicama raka, a ne u svim stanicama u tijelu. Stečene mutacije mnogo su češće u onkologiji.

Nasljedne (klice) naspram stečenih (somatskih) mutacija gena

Vrste

Postoji više od 30 različitih vrsta mutacija koje se mogu pojaviti u BRAF genu, a najčešće vrste mutacija mogu se razlikovati ovisno o vrsti karcinoma.

BRAF V600E i BRAF V600K

S melanomom, BRAF V600 E i BRAF V600K čine otprilike 90% BRAF mutacija (s BRAF V600E koji je daleko najčešći).

Mutacije BRAF-a koje nisu V600

S adenokarcinomom pluća, oko 50% do 80% BRAF mutacija su inačice koje nisu V600. Kod kolorektalnog karcinoma, 22% do 30% su varijante koje nisu V600.

Klase BRAF mutacija

Znanost je u povojima s obzirom na procjenu različitih vrsta BRAF mutacija s obzirom na liječenje i prognozu. Studija iz 2019. godine proučavala je BRAF mutacije u karcinomu pluća nemalih stanica; razdvajajući ih u tri razreda s različitim kliničkim karakteristikama. Može biti da će u budućnosti biti dizajnirane specifične terapije za liječenje podskupina BRAF mutacija, a ne BRAF mutacija općenito.

Kako BRAF mutacije potiču rast raka

Gen BRAF kodira (je nacrt) proteina zvanog B-Raf. Mutacije u BRAF genu nazivaju se "aktivirajućim mutacijama" jer mutacija rezultira kontinuiranom proizvodnjom proteina. Kontinuirana prisutnost B-Raf proteina, zauzvrat, rezultira kontinuiranim signalom da se stanica dijeli i raste.

B-Raf proteini dio su signalnog puta (RAF-MEK-ERK) koji utječe na rast stanica na nekoliko načina. Ovaj put:

• Potiče proliferaciju stanica
• Potiče preživljavanje stanica
• Pomaže u diferencijaciji (diferencijacija je proces sazrijevanja stanica tako da imaju specifične funkcije)
• Pomagala u migraciji (kretanje stanica)
• Inhibira apoptozu (stanična smrt ili samouništenje)

Ovaj je put vrlo važan u maternici u procesu embriogeneze, ali ako se kontinuirano aktivira u odrasle osobe može rezultirati nekontroliranim rastom stanica (karcinom).

Dio poteškoća u liječenju raka leži u činjenici da stanice karcinoma nisu samo klon stanica koje kontinuirano rastu, već imaju i druge karakteristike, poput sposobnosti oslobađanja i širenja, izbjegavanja stanične smrti i još mnogo toga. Također se kontinuirano mijenjaju, razvijajući nove mutacije koje bi im mogle omogućiti da pobjegnu od naših trenutnih tretmana.

Stanice raka nasuprot normalnim stanicama: kako se razlikuju?

Rakovi koji mogu imati BRAF mutacije

U ovom trenutku utvrđeno je da nekoliko različitih vrsta karcinoma sadrži mutacije BRAF-a, iako učestalost, kao i odgovor na BRAF-inhibitore, variraju.

BRAF mutacije primjer su kako se mijenja liječenje raka. U prošlosti su se karcinomi obično liječili prema vrsti (poput karcinoma dojke ili liječenja raka debelog crijeva). Suprotno tome, BRAF inhibitori su ono što se danas smatra "agnostik tumora"lijekovi. To znači da lijekovi mogu djelovati različiti tipovi raka (na primjer, melanom, rak pluća i rak debelog crijeva) dugo kao stanice raka imaju istu vrstu mutacije odgovorne za poticanje rasta tumora.

Čitanje studija o BRAF mutacijama može biti zbunjujuće. Kad se izraz "BRAF divljeg tipa" ili BRAF WT koristi za opisivanje tumora, on se odnosi na rak koji ima ne imaju BRAF mutaciju.

Melanoma

BRAF mutacije prisutne su u velikom broju melanoma, a njihovo otkriće dovelo je do tretmana koji su promijenili izglede nekih ljudi s metastatskim ili lokalno uznapredovalim melanomom (stadij IIIB ili stadij IIIC). Prisutna u otprilike 40% do 60% melanoma, oko 90% su mutacije BRAF V600E, a većina preostalih je BRAF V600K.

Čini se da su BRAF mutacije češće kod nekih ljudi i kod nekih tumora, uključujući:

• Mladi ljudi s melanomom
• Tumori pronađeni na dijelovima tijela koji nemaju kronična oštećenja od sunca (tumori sluznice, poput analnog melanoma, imaju visoku učestalost BRAF mutacija)
• Tumori klasificirani kao površinski rašireni ili nodularni

Čini se da je vjerojatnije da će se tumori koji su pozitivni na BRAF proširiti na mozak.

Nedelučni karcinom pluća (adenokarcinom pluća)

BRAF mutacije prisutne su u malom broju (otprilike 3%) ljudi s vrstom karcinoma pluća nedrobnoćelijskog zvanja adenokarcinom pluća. Ovo je vrsta karcinoma pluća koja je najčešća kod nikad pušača, žena i mladih ljudi koji razviju bolest.

S adenokarcinomom pluća, BRAF mutacije mogu biti prisutne kada se dijagnosticira tumor, ali se češće nalaze kao mutacija rezistencije - mutacija koja se razvija u karcinomu koji je već liječen drugom ciljanom terapijom (kao što je inhibitor EGFR). Mutacije rezistencije omogućuju tumoru koji je prethodno kontroliran ciljanom terapijom da zaobiđe put usmjeren lijekom i počne ponovno rasti.

Rak debelog crijeva

BRAF mutacije česte su u karcinomu debelog crijeva, ali se javljaju prvenstveno u karcinomima koji su "sporadični" (ne-genetski). Vrlo je neobično da su BRAF mutacije prisutne u nasljednom karcinomu debelog crijeva, poput onih kod ljudi koji imaju Lynchov sindrom. Na taj način, prisutnost mutacije može pružiti neke informacije o tome ima li rak genetsku osnovu ili ne.

Tumori debelog crijeva s BRAF mutacijama su češći:

• Kod žena
• U ljudi kojima se dijagnosticira u starijoj dobi
• U ljudi koji nemaju obiteljsku anamnezu raka debelog crijeva
• U osoba s desničarskim rakom debelog crijeva

Iako je liječenje mučenja BRAF u tumorima debelog crijeva u prošlosti bilo relativno neučinkovito, novija trostruka terapija nudi mnogo više obećanja.

Leukemija dlakavih stanica

BRAF mutacije relativno su česte kod leukemije dlakavih stanica. Prisutnost BRAF mutacije može pomoći u razlikovanju leukemije dlakavih stanica od ostalih limfoma B stanica ili leukemija.

Rak štitnjače

BRAF mutacije prisutne su u velikom broju anaplastičnih karcinoma štitnjače (vrlo agresivan tumor koji je izazov za liječenje) i u polovici papilarnih karcinoma štitnjače. BRAF mutacije nisu pronađene kod folikularnog karcinoma štitnjače, medularnih karcinoma ili benignih tumora, pa prisutnost mutacije može pomoći u razlikovanju različitih vrsta karcinoma štitnjače.

Kod papilarnog karcinoma štitnjače, prisutnost BRAF mutacije povezana je s većim rizikom od recidiva i širenja na limfne čvorove.

Serozni rak jajnika

BRAF mutacije relativno su česte kod ljudi koji imaju serozni rak jajnika. Činjenica da BRAF inhibitori mogu biti učinkoviti u liječenju još je jedan od razloga zašto svi žene koje imaju rak jajnika trebaju se testirati na mutacije uz to BRCA mutacije.

Genske mutacije koje nisu BRCA povezane s rakom jajnika

Drugi

BRAF mutacije pronađene su u nizu drugih karcinoma, iako rijetko (obično manje od 3%), a još nije poznato kakav značaj mutacija može imati s obzirom na liječenje. Neki od njih uključuju:

• Ne-Hodgkinov limfom
• Akutna limfoblastična leukemija
• Rak bilijarnog trakta
• Rak želuca, GI stromalni tumori
• Rak jednjaka
• Ependimoma
• Glioma
• Holangiokarcinom
• Histiocitoza Langerhansovih stanica
• Ganglioneuroma

Ostali uvjeti povezani s BRAF mutacijama

Iako su BRAF mutacije povezane s rakom gotovo uvijek somatske (stečene mutacije), i stečene i nasljedne mutacije mogu biti odgovorne za neka stanja koja nisu povezana s rakom, poput kardiofaciokutanog sindroma, Noonanovog sindroma, Erdheim Chesterove bolesti i divovskog melanocitnog nevusa.

Testiranje

Testiranje BRAF mutacija kritično je kako za one za koje se utvrdi da imaju BRAF mutaciju, tako i za one koji to nemaju. Oni koji imaju mutaciju mogu ispunjavati uvjete za liječenje koje ima značajnu šansu neko vrijeme kontrolirati rak. Ipak, testiranje je također važno za one koji nemaju mutaciju. Na primjer, upotreba BRAF inhibitora u melanomima bez BRAF mutacija zapravo može dovesti do progresije tumora.

Testiranje se preporučuje prema smjernicama za melanom, karcinom pluća nedovoljnih stanica, rak debelog crijeva, serozni karcinom jajnika i druge.

Metode

Trenutno je dostupno nekoliko različitih metoda ispitivanja za BRAF. Sekvenciranje DNA (npr. Sekvenciranje sljedeće generacije) zahtijeva vrijeme, ali je zlatni standard jer može otkriti različite vrste BRAF mutacija, kao i mnoge druge izmjene koje se mogu liječiti. Može se obaviti brži test (PCR), ali otkriva samo mutacije V600E.

Ispitivanje tumora naspram tekuće biopsije

Povijesno gledano, ispitivanje uzorka tkiva dobivenog biopsijom bilo je zlatni standard. Nažalost, biopsije tkiva su invazivne i možda nisu uvijek moguće. Posljednjih godina jednostavan test krvi kojim se traže fragmenti tumorske DNA (DNA bez stanica) u krvi ponudio je dodatnu mogućnost za genomsko testiranje. Utvrđeno je da su tekuće biopsije u nekim slučajevima usporedive s biopsijama tkiva, iako mnogi onkolozi vjeruju da je idealno napraviti genomske testove na uzorcima tkiva i krvi.

Neslaganje

Koncept nesklada važan je za ljude koji žive s uznapredovalim rakom. Neki ljudi mogu biti svjesni da se rak dojke može promijeniti. Na primjer, tumor koji je nekad bio pozitivan na estrogenske receptore može postati negativan (i obrnuto) kada napreduje ili se širi. Isto vrijedi i za genomske promjene poput BRAF mutacija.

Iz tog razloga mnogi onkolozi preporučuju ponovno testiranje tumor ako napreduje ili se širi (čak i ako sekvenciranje sljedeće generacije rađeno je prije). Može postojati nesklad i unutar tumora, tako da neki dijelovi tumora imaju BRAF mutaciju, a drugi nemaju. Potencijalna prednost tekućih biopsija je u tome što mogu otkriti mutacije prisutne u tumoru, ali koje se ne vide na određenom području koje je biopsirano.

Uobičajeni scenarij je adenokarcinom pluća koji napreduje. Budući da se BRAF obično razvija kao mutacija otpora, može ne biti prisutan u početnom ispitivanju, ali može biti prisutan kada tumor napreduje.

Rakovi se kontinuirano mijenjaju i razvijaju nove mutacije. Kod melanoma je vjerojatnije da će metastaze biti BRAF pozitivne od primarnog tumora.

Implikacije liječenja (BRAF / MEK inhibitori)

Postoji nekoliko važnih implikacija na liječenje povezano s prisutnošću BRAF mutacija; koja naglašava važnost ispitivanja. Ne samo da se neki tumori koji su pozitivni na BRAF mogu liječiti ciljanim terapijama za kontrolu rasta raka, već tumori koji sadrže BRAF mutacije mogu različito reagirati na drugo oblici liječenja, poput kemoterapije ili imunoterapije. Prisutnost BRAF mutacija također može pružiti informacije o prognozi tumora, jer se tumori koji sadrže BRAF mutacije mogu klinički drugačije ponašati.

Inhibitori BRAF-a

BRAF inhibitori su lijekovi koji ciljaju putove kojima stanice raka rastu u tumorima koji sadrže BRAF mutacije. Za razliku od lijekova za kemoterapiju, ti lijekovi ne "ubijaju" stanice raka, već kontroliraju rast tumora prekidajući signalni put koji dovodi do rasta i diobe stanica. Kao takvi, oni (obično) ne "liječe" rak, ali ponekad mogu kontrolirati rast raka tijekom značajnog vremenskog razdoblja.

Kombinirana terapija

Inhibitori BRAF najčešće se koriste zajedno s lijekovima koji inhibiraju rast tumora u drugim točkama signalnog puta (poput MEK inhibitora).Zanimljivo je da je dodavanje MEK inhibitora BRAF inhibitoru zapravo povezano manje nuspojave od same primjene BRAF inhibitora. Čini se da kombinacija djeluje i dulje vrijeme.

Trostruka terapija

I s melanomom i s rakom debelog crijeva kombinacija BRAF inhibitora i MEK inhibitora s drugim lijekovima pokazala se obećavajućom u kliničkim ispitivanjima.

Inhibitori BRAF-a

Sada su odobrena tri BRAF inhibitora. Ti lijekovi izravno napadaju protein koji kodira mutirani BRAF gen.

• Zelboraf (vemurafenib): Ovo je prvi lijek odobren 2011. godine za mutacije BRAF V600E
• Taflinar (dabrafenib): Taflinar je odobren (u kombinaciji s mekinistom) 2013. za mutacije V600 E i V600K
• Braftovi (enkorafenib)

MEK inhibitori

• Mekinist (trametinib)
• Cotellic (kobimetinib)
• Mektovi (binimetinib)

Metastatski melanom

S metastatskim melanomom, kombinacija BRAF inhibitora i MEK inhibitora mnogim je ljudima promijenila igru. Među liječenima će odgovoriti gotovo dvije trećine ljudi s tumorima za koje se utvrdi da su pozitivni na BRAF. Novije kombinacije (poput kombinacije Braftovi i Mektovi) mogu djelovati još bolje ili rezultirati duljom kontrolom. U usporedbi s prethodnim zlatnim standardom (kemoterapijski lijek dakarbazin), ove ciljane terapije mogu povećati i preživljenje bez progresije bolesti.

Nažalost, karcinomi nakon određenog vremena gotovo uvijek postanu otporni na ove lijekove; obično u roku od godinu dana.

Nejasno

Trenutno postoji nedoumica kada je u pitanju odabir najboljeg tretmana za ljude s metastatskim melanomom s BRAF mutacijama. Ciljana terapija ima velike šanse za rad, ali bolest kontrolira samo neko vrijeme. Suprotno tome, manje je vjerojatno da će imunoterapija uspjeti, ali u nekim slučajevima bolest može kontrolirati dulje vrijeme; nešto što se naziva ne lijekom, već "trajni odgovor.’

Ciljana terapija (BRAF plus MEK inhibitori) za metastatski melanom ima visoku stopu odgovora, ali traje u prosjeku samo oko godinu dana. Imunoterapija ima nižu stopu odgovora, ali ponekad i puno duže trajanje djelovanja.

Trostruka terapija

U tijeku su klinička ispitivanja koja ocjenjuju kombinaciju ciljane terapije (inhibitori BRAF i MEK) s imunoterapijskim lijekovima poznatim kao inhibitori kontrolnih točaka (PD-1 i PD-L1 inhibitori). To uključuje nekoliko obećavajućih studija objavljenih u lipnju 2019. koje sugeriraju da, barem za neke ljude, kombinacija može rezultirati duljim odgovorom:

• Kombinacija Taflinara i Mekinista plus Keytruda (pembrolizumab)
• Kombinacija Zelborafa i Cotellica plus Tecentriq (atezolizumab)

Melanom III. Faze

Kombinacija BRAF inhibitora i MEK inhibitora također se može koristiti kod osoba s lokalno uznapredovalim melanomom (kao što su stadij IIIB i stadij IIIC) kako bi se smanjio rizik od recidiva (pomoćna terapija).

Pomoćna terapija za melanom

Rak pluća

Kombinacija BRAF inhibitora Taflinar i MEK inhibitora Mekinist odobrena je za liječenje raka nemalih stanica pluća s mutacijom BRAF V600E, sa stopom odgovora od 64% u studijama. Smjernice također preporučuju izbjegavanje imunoterapije prve linije kod osoba s BRAF mutacijama (Keytruda), čak i ako su razine PD-L1 visoke, jer se čini da ljudi s BRAF mutacijama rjeđe reagiraju.

Rak debelog crijeva

Veliki broj nenasljednih karcinoma debelog crijeva ima BRAF mutacije, ali studije koje su koristile kombinaciju BRAF i MEK inhibitora pokazale su nisku stopu odgovora (otprilike 5% samo s BRAF inhibicijom i 12% s tom kombinacijom).

U prošlosti se smatralo da prisutnost BRAF mutacije može učiniti da karcinom debelog crijeva vjerojatno ne reagira na EGFR inhibitor, ali čini se da to ovisi o drugim genetskim promjenama u tumoru. S rakom debelog crijeva, tumori koji imaju BRAF mutaciju, ali ne i KRAS mutaciju, možda neće dobro reagirati na EGFR inhibitore poput cetuksimaba ili panitumumaba).

Inhibitori BRAF + MEK + EGFR

Studija iz 2019. otkrila je da je upotreba trostruke terapije inhibitorom BRAF-a Mektovi, inhibitorom MEK-a Braftovi i inhibitorom EGFR-a Erbitux (cetuksimab) rezultirala većom stopom odgovora i značajno dužim preživljavanjem među ljudima s mutacijom BRAF V600E.

Otpornost

Nažalost, većina tumora s vremenom postane otporna na ove ciljane terapije. U tijeku su istraživanja koja procjenjuju mutacije rezistencije koje se razvijaju s nadom da se daljnji ciljevi mogu identificirati i liječiti kada se pojave rezistencije.

Riječ iz vrlo dobrog

Znanost o BRAF mutacijama je mlada, iako već postoje odobrenja koja nekim ljudima koji imaju tumore s mutacijama mogu produljiti i duljinu i kvalitetu života. Genomsko testiranje ne samo da omogućava većem broju ljudi da dobiju učinkovite tretmane, već to unapređuje naše razumijevanje prirodne povijesti raka; nešto što je važno jer se razvijaju nove terapije za borbu protiv bolesti.

Budući da znanost napreduje tako brzo, bilo kojem liječniku teško je biti u toku sa svim promjenama kod svih karcinoma. Učenje o svojoj bolesti, dobivanje drugog (ili trećeg mišljenja), ispitivanje potencijalnih kliničkih ispitivanja i zalaganje za sebe važni su za pružanje najbolje moguće skrbi za vaš rak.

Kako se zagovarati kao pacijent s rakom