Sadržaj
Gen p53 (TP53) gen je koji mutira u mnogim karcinomima i najčešća je genska mutacija pronađena u stanicama raka. Gen je vrsta gena za supresiju tumora koji kodira protein koji inhibira razvoj i rast tumora. Kao gen koji je stvoren kao "čuvar genoma", kada se inaktivira, također može igrati ulogu u postojanosti, rastu i širenju raka koji se razvija. Saznajte više o funkcijama TP53, kako djeluje na zaustavljanje nastanka raka, kako može biti oštećen i terapije koje mogu pomoći da se reaktivira njegov učinak.Gen p53 (p53) ili njegovi proteini također se nazivaju tumorski protein p53, stanični tumorski antigen p53, fosfoprotein p53, antigen NY-CO-13 ili protein povezan s transformacijom 53.
Funkcija gena p53
Postoje dvije vrste gena koje su važne za razvoj i rast karcinoma: onkogeni i geni za supresiju tumora. Najčešće, nakupljanje mutacija u oba onkogeni i geni supresori tumora odgovorni su za razvoj raka.
Onkogeni naspram gena za suzbijanje tumora
Onkogeni nastaju kada se normalni geni prisutni u tijelu (proto-onkogeni) mutiraju zbog čega se aktiviraju (neprestano uključuju). Ovi geni kodiraju proteine koji kontroliraju staničnu diobu i aktivaciju bi se moglo smatrati analognim zadržavanju akceleratora u donjem položaju u automobilu.
Suprotno tome, geni za suzbijanje tumora kodiraju proteine koji funkcioniraju za popravak oštećene DNA (tako stanica ne može postati stanica raka) ili rezultiraju smrću (programirana stanična smrt ili apoptoza) stanica koje se ne mogu popraviti ( tako da ne mogu postati stanica raka). Mogu imati i druge funkcije važne za rast raka, poput igranja uloge u regulaciji diobe stanica ili angiogeneze (rast novih krvnih žila za hranjenje tumora). Koristeći gornju analogiju, geni supresori tumora mogu se smatrati kočnicama automobila.
Tip gena za supresiju tumora koji je poznat većem broju ljudi su geni BRCA. Poznato je da su mutacije BRCA gena povezane s razvojem raka dojke i drugih tumora.
Kako gen p53 djeluje na prevenciju raka
P53 je protein čija je glavna funkcija obnavljanje DNA kako bi se spriječilo da se promijenjena DNA prenese na stanice kćeri. Kada je oštećenje DNA preopsežno da bi se moglo popraviti, proteini P53 signaliziraju stanicama da prođu programiranu staničnu smrt (apoptozu).
Dobitak funkcije
Gen p53 mutiran je u oko 50% stanica raka, ali uz ulogu u suzbijanju tumora, stanice raka same mogu pronaći načine za inaktivaciju i izmjenu gena što dovodi do novih funkcija koje pomažu u održavanju rasta karcinoma. Oni se nazivaju "dobitkom od funkcija". Neki od tih dobitaka funkcija mogu uključivati:
- Izazivanje rezistencije na lijekove protiv raka
- Reguliranje metabolizma (kako bi se stanicama karcinoma pružila prednost u odnosu na normalne stanice)
- Promicanje širenja tumora (metastaze)
- Pojačavanje rasta tumora
- Inhibiranje apoptoze stanica raka
- Izazivanje genomske nestabilnosti
- Olakšavanje angiogeneze
Analogija koja opisuje gen P53
Vrlo pojednostavljen način na koji možete gledati gen p53 bio bi zamisliti sebe kao gen p53, a vodoinstalatera kao jednog od proteina kojim možete kontrolirati. Ako vam curi voda i ako "ispravno funkcionirate", moći ćete telefonirati vodoinstalateru. Vodoinstalater bi tada mogao doći kod vas kući ili popraviti propusnu slavinu ili biste je mogli potpuno ukloniti kako biste zaustavili curenje vode. Ako niste uspjeli uputiti poziv (analogno neispravnom genu p53), vodoinstalater neće biti pozvan, a curenje će se nastaviti (analogno dijeljenju stanica karcinoma). Uz to, ne biste mogli isključiti vodu, što bi na kraju preplavilo vaš dom.
Jednom kada vaš dom poplavi, slavina će tada moći započeti vlastiti život, sprječavajući vas da je isključite, sprečavajući približavanje ostalih vodoinstalatera, ubrzavajući protok vode i dodajući nove propusne cijevi oko vašeg doma, neke koje nisu čak ni povezani s početnom slavinom koja curi.
p53 Mutacije gena
Mutacija gena p53 (smještena na kromosomu 17) najčešća je mutacija pronađena u stanicama raka i prisutna je u preko 50% karcinoma. Govoriti o mutacijama gena i raku, posebno s genima supresorima tumora, zbunjujuće je jer postoje dvije primarne vrste: zametna linija i somatska.
Germline protiv somatskih mutacija
Mutacije zametnih linija (nasljedne mutacije) jesu li vrste mutacija kojima se ljudi mogu baviti kada se pitaju imaju li genetsku predispoziciju za rak. Mutacije su prisutne od rođenja i utječu na sve stanice u tijelu. Sada su dostupni genetski testovi koji provjeravaju nekoliko mutacija zametnih linija koje povećavaju rizik od raka, poput mutiranih gena BRCA. Mutacije klice u genu TP53 su neuobičajene i povezane su sa specifičnim sindromom raka poznatim kao Li-Fraumeni sindrom.
Osobe s Li-Fraumenijevim sindromom često razvijaju rak kao djeca ili mladi, a mutacija zametnih linija povezana je s velikim životnim rizikom od karcinoma kao što su rak dojke, rak kostiju, rak mišića i još mnogo toga.
Somatske mutacije (stečene mutacije) nisu prisutni od rođenja, ali nastaju u procesu kada stanica postaje stanica raka. Prisutni su samo u tipu stanica povezanih s rakom (poput stanica raka pluća), a ne i u ostalim stanicama u tijelu. Somatske ili stečene mutacije daleko su najčešće vrste mutacija povezanih s rakom.
Nasljedne (Germline) vs stečene (somatske) mutacije genaKako gen p53 može biti oštećen (inaktiviran)
Gen p53 mogu oštetiti (mutirati) tvari u okolišu koje uzrokuju rak (kancerogeni) poput duhanskog dima, ultraljubičastog svjetla i kemijske aristolohične kiseline (s rakom mokraćnog mjehura). Međutim, često je toksin koji dovodi do mutacije nepoznat.
Što se događa ako je gen p53 inaktiviran?
Ako je gen inaktiviran, više ne kodira proteine koji vode do gore navedenih funkcija. Dakle, kada se drugi oblik oštećenja DNA dogodi u drugoj regiji genoma, oštećenje se ne popravlja i može rezultirati razvojem raka.
Rakovi i genske mutacije p53
Mutacije gena TP53 prisutne su u oko 50% karcinoma, ali se češće nalaze kod nekih vrsta nego kod drugih. Mutacije u genu p53 jedan su od velikih izazova u liječenju karcinoma jer ti geni održavaju stabilnost genoma. S funkcionalnim genom p53 mogu se dogoditi daljnje mutacije koje olakšavaju rast karcinoma i daju otpor liječenju.
Rakovi povezani s genskim mutacijama p53
Širok je raspon karcinoma koji su povezani s mutacijama u genu p53. neki od njih uključuju:
- Rak mjehura
- Rak dojke: TP53 gen mutira u oko 20 posto do 40% karcinoma dojke.
- Rak mozga (nekoliko vrsta)
- Holangiokarcinom
- Rak skvamoznih stanica glave i vrata
- Rak jetre
- Rak pluća: Gen TP53 mutiran je u većini karcinoma pluća malih stanica.
- Rak debelog crijeva
- Osteosarkom (rak kostiju) i miosarkom (rak mišića)
- Rak jajnika
- Adrenokortikolski karcinom
Jednom mutirani, uvijek mutirani? Ciljanje gena p53
Zbog velike važnosti mutacija TP53 u raku, istraživači su tražili načine za reaktivaciju gena. Iako je znanost vrlo složena, ona napreduje, a male molekule poznate kao MDMX inhibitori sada se ispituju u kliničkim ispitivanjima za ljude s rakom povezanim s krvlju.
Ovo je područje u kojem bi se prehrambeni pristupi mogli iskorištavati i u budućnosti. Za razliku od strategije koja stoji iza primijećenih malih molekula (koje inhibiraju vezanje MDM2 na p53), fitonutrijenti u nekim biljnim namirnicama mogu izravno smanjiti ekspresiju MDM2. Utvrđeno je da brojni prirodni proizvodi mijenjaju ekspresiju u laboratoriju, s tim da se smatra da određeni prirodni proizvod djeluje kod različitih vrsta karcinoma. Primjeri uključuju flavonoidni genistein kod karcinoma prostate i dojke, melatonin kod karcinoma dojke i kurkumin (komponenta začina kurkuma) kod karcinoma prostate, pluća i dojke.
Riječ iz vrlo dobrog
Gen p53 je gen koji kada mutira igra veliku ulogu u mnogim karcinomima. Pokušaji reaktiviranja gena bili su izazovni, ali znanost je došla do točke kada rana klinička ispitivanja proučavaju lijekove koji mogu utjecati na njegovu funkciju. Osim toga, oni koji promoviraju zdravu prehranu za ljude koji žive s rakom mogu se ohrabriti iz nedavnih studija o prirodnim proizvodima i funkciji gena p53. Međutim, dokazi nisu ni blizu trenutka u kojem bi istraživači davali prehrambene preporuke.
Također je važno naglasiti oprez kada su u pitanju ovi prirodni proizvodi. Nedugo prije, nakon što su ustanovili da ljudi koji jedu prehranu bogatu hranom koja sadrži beta-karotin imaju manji rizik od raka pluća, istraživači su krenuli proučavati potencijalni učinak dodataka beta-karotina na rizik. Za razliku od smanjenog rizika zabilježenog kod dijetalnog beta-karotina, beta-karotin u obliku dodataka povezan je s povećanim rizikom od razvoja bolesti.