Mutacije gena koje nisu BRCA koje povećavaju rizik od raka dojke

Sadržaj

• Nasljedni rak dojke
• Mutacije gena koje nisu BRCA
• Rak dojke i genetsko testiranje
• Podrška nasljednom raku dojke

Pored mutacija BRCA gena o kojima se često govori, postoji i značajan broj drugo nasljedne genske mutacije koje povećavaju rizik od razvoja raka dojke. Zapravo se smatra da mutacije u preko 100 gena doprinose riziku, a očekuje se da će broj mutacija ne-BRCA gena koje povećavaju rizik od raka dojke rasti kako se povećava naše znanje o genetici raka.

Uz mutacije gena BRCA1 i BRCA2, neke od njih uključuju mutacije u ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 i još više. Pogledajmo koliko su ove ne-BRCA1 / BRCA2 mutacije važne za obiteljski rak dojke i neke od karakteristika onih češće pronađenih.

Nasljedni rak dojke

Trenutno se smatra da je 5 do 10 posto karcinoma dojke genetski ili obiteljski (iako se ovaj broj može mijenjati kako saznajemo više), ali nisu svi ti karcinomi posljedica BRCA mutacija.

Najviše, 29 posto (i vjerojatno puno manje) nasljednih karcinoma dojke pozitivno je na mutacije gena BRCA1 ili BRCA2, a mnogi ljudi provode testiranje na druge poznate genetske promjene.

Budući da znanost koja stoji iza nasljednog karcinoma izaziva anksioznost, a da ne govorimo o zbunjujućoj i nepotpunoj, korisno je za početak razgovarati o biologiji genskih mutacija i o tome kako ove promjene u DNK igraju ulogu u razvoju karcinoma.

Naslijeđene ili stečene mutacije gena

Kada se govori o mutacijama, važno je razlikovati naslijeđene i stečene mutacije gena.

Stečene ili somatske genske mutacije posljednjih su godina primile veliku pozornost, jer te mutacije uzrokuju promjene koje potiču rast karcinoma. Ciljane terapije, lijekovi koji ciljaju specifične puteve povezane s tim promjenama, značajno su poboljšali liječenje nekih vrsta karcinoma, poput raka pluća.

Stečene mutacije, međutim, nisu prisutne od rođenja, već se stvaraju bilo kada nakon rođenja u procesu kada stanica postaje stanica raka. Te mutacije utječu samo na neke stanice u tijelu. Nisu naslijeđene od roditelja, već su "stečene" jer je DNA u stanicama izložena oštećenjima iz okoline ili kao rezultat normalnih metaboličkih procesa u tijelu.

Nasljeđene mutacije ili mutacije spolnih linija genetske su promjene s kojima se ljudi rađaju i koje prenose jedan ili oba roditelja. Te mutacije utječu na sve stanice tijela. Te naslijeđene mutacije (i druge genetske promjene) mogu povećati vjerojatnost da će osoba razviti rak i objasniti ono što je poznato kao nasljedni ili obiteljski rak dojke.

Nasljedne (Germline) vs stečene (somatske) mutacije gena

Kako nasljedne genske mutacije povećavaju rizik od raka?

Mnogi se ljudi pitaju kako bi točno abnormalni gen ili kombinacije gena mogli dovesti do raka dojke, a kratka rasprava o biologiji korisna je za razumijevanje mnogih pitanja, primjerice zašto svi koji imaju ove mutacije ne razvijaju rak.

Naša DNA je nacrt ili kod koji se koristi za proizvodnju proteina. Kada su karta ili kôd pogrešni (poput "slova" u određenom genu), daju pogrešne upute za sintezu proteina. Nenormalni protein tada ne može obavljati svoj uobičajeni posao. Nisu sve genske mutacije povećale rizik od karcinoma, a zapravo i ne. Mutacije u genima odgovornim za rast i diobu stanica, ili "mutacije pokretača" su ono što pokreće rast karcinoma. Dvije su glavne vrste gena koje, kada mutiraju, mogu dovesti do nekontroliranog rasta poznatog kao rak: onkogeni i geni za supresiju tumora.

Nekoliko gena povezanih s većim rizikom od raka dojke su geni za supresiju tumora. Ti geni kodiraju proteine ​​koji funkcioniraju kako bi popravili oštećenja DNA u stanicama (oštećenja od toksina u okolišu ili normalni metabolički procesi u stanicama), služe za uklanjanje stanica koje se ne mogu popraviti ili reguliraju rast na druge načine. Geni BRCA1 i BRCA2 su geni za supresiju tumora.

Mnogi od ovih gena su autosomno recesivni, što znači da svaka osoba nasljeđuje po jednu kopiju gena od svakog roditelja, a obje kopije moraju biti mutirane kako bi se povećao rizik od raka. Pojednostavljeno, to znači da kombinacija genetskih i okolišnih čimbenika (stečena mutacija drugog gena) mora djelovati zajedno kako bi rezultirala razvojem raka. Uz to, obično se mora dogoditi nekoliko mutacija da bi stanica postala stanica raka.

Što znači imati genetsku predispoziciju za rak

Prodiranje gena

Nisu sve genske mutacije ili genetske promjene u istoj mjeri povećale rizik od raka dojke, a ovo je važan koncept za sve koji razmišljaju o genetskom testiranju, pogotovo jer su mnogi ljudi čuli za vrlo visok rizik koji predstavljaju BRCA mutacije. Genska penetracija definirana je kao udio ljudi s mutacijom koji će doživjeti stanje (u ovom slučaju, razviti rak dojke).

Za neke je mutacije rizik od raka dojke vrlo velik. Za ostale se rizik može povećati samo za faktor 1,5. Ovo je važno razumjeti kada se govori o mogućim preventivnim opcijama.

Epigenetika

Sljedeći važan koncept koji je važan za razumijevanje genetike i raka, premda je ovdje previše složen da bi se detaljno istraživao, jest epigenetika. Saznali smo da promjene u DNA koje ne uključuju promjene u baznim parovima (nukleotidima) ili "slova" koja kodiraju protein mogu biti jednako važne u razvoju karcinoma. Drugim riječima, umjesto strukturnih promjena u okosnici DNA, mogu se dogoditi molekularne promjene koje mijenjaju način čitanja ili izražavanja poruke.

Mutacije gena koje nisu BRCA

Mutacije BRCA gena najpoznatija su genetska abnormalnost povezana s rakom dojke, ali bilo je jasno da postoje žene koje su predisponirane raku dojke na temelju svoje obiteljske povijesti, a koje su negativne.

Studija iz 2017. otkrila je da BRCA mutacije čine samo 9 posto do 29 posto nasljednih karcinoma dojke. Čak i kada je provedeno ispitivanje za još 20 do 40 poznatih mutacija, samo je 4 do 11 posto žena imalo pozitivne rezultate. Drugim riječima, 64 posto do 86 posto žena za koje se sumnja da imaju nasljedni rak dojke pokazalo je negativan rezultat i za BRCA mutacije i za 20 do 40 drugih.

Obiteljski rak dojke koji nije BRCA1 / BRCA2

Naše znanje o genskim mutacijama koje povećavaju rizik od raka dojke još je uvijek nepotpuno, ali sada znamo da postoje najmanje 72 genske mutacije povezane s nasljednim rakom dojke. Smatra se da su ove mutacije (i druge još neotkrivene) odgovorne za 70 do 90 posto nasljednih karcinoma dojke koji su negativni na mutacije gena BRCA. Skraćenica BRCAX stvorena je za opisivanje ovih ostalih mutacija, zastupajući ne- BRCA1 Obiteljski rak dojke povezan s BRCA2.

72 Genetske mutacije povezane s nasljednim rakom dojke

Ispod navedene genetske abnormalnosti razlikuju se u učestalosti, količini povezanog rizika, vrsti karcinoma dojke s kojom su povezani i ostalim karcinomima povezanim s mutacijama.

Većina ovih karcinoma dojke sličnim je karakteristikama (poput tipa karcinoma, statusa estrogenskog receptora i HER2) nenasljednom ili sporadičnom karcinomu dojke, ali postoje iznimke. Na primjer, neke su mutacije snažnije povezane s trostrukim negativnim karcinomom dojke, uključujući mutacije u BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, iRAD51D.

Varijabilnost unutar mutacija

Nisu svi ljudi koji imaju sljedeće mutacije gena isti. Općenito, ti geni mogu biti mutirani na stotine načina. U nekim slučajevima gen će proizvoditi proteine ​​koji potiskuju rast tumora, ali proteini neće funkcionirati dobro kao normalni proteini. S ostalim mutacijama, protein se uopće ne može proizvesti.

BRCA (kratki pregled za usporedbu)

Mutacije gena BRCA 1 i mutacije gena BRCA2 povezane su s povećanim rizikom od razvoja karcinoma dojke, kao i nekih drugih karcinoma, premda se te dvije razlike donekle razlikuju u tom riziku.

U prosjeku će 72 posto žena s BRCA1 mutacijama i 69 posto s mutiranim BRCA2 genima razviti rak dojke do 80. godine.

Uz to, rak dojke povezan s tim mutacijama može se razlikovati. Rak dojke kod žena koje imaju BRCA1 mutacije vjerojatnije će biti trostruko negativni.Oko 75 posto negativnih je receptora estrogena, a manje je vjerojatno da će biti i HER2 pozitivni. Također je vjerojatnije da imaju veći stupanj tumora. Suprotno tome, karcinomi dojke u žena s BRCA2 mutacijama slični su karcinomima u žena koje nisu nositeljice BRCA mutacije gena.

ATM gen (ATM serinska / treonin kinaza)

Gen ATM kodira proteine ​​koji pomažu u kontroli brzine rasta stanica. Oni također pomažu u popravku oštećenih stanica (stanica koje su pretrpile oštećenje DNA od toksina) aktiviranjem enzima koji popravljaju tu štetu.

Oni koji imaju dvije kopije mutiranog gena imaju neobičan autosomno recesivni sindrom poznat kao ataksija-telangiektazija. S ataxia-telangiectasia, oštećeni proteini ne samo da povećavaju rizik od raka, već rezultiraju prerano odumiranjem nekih stanica u mozgu, što rezultira progresivnim neurodegenerativnim poremećajem.

Ljudi koji imaju samo jednu mutiranu kopiju gena (otprilike 1 posto populacije) imaju 20 do 60 posto životnog rizika od razvoja raka dojke.

Smatra se da su ljudi koji imaju ovu mutaciju u ranoj dobi predisponirani na rak dojke, kao i na obostrani rak dojke.

Provjeravanje karcinoma dojke MRI preporuča se s početkom u 40. godini, a žene bi mogle razmisliti o preventivnim mastektomijama. Čini se da su ljudi s jednim mutiranim ATM genom također predisponirani na rak štitnjače i gušterače te su osjetljiviji na zračenje.

PALB2

Mutacije u genu PALB2 također su važan uzrok nasljednog raka dojke. Gen PALB2 kodira protein koji djeluje zajedno s proteinom BRCA2 za popravak oštećene DNA u stanicama. Sveukupno, životni rizik od raka dojke s mutacijom PALB2 iznosi čak 58 posto, iako to može varirati ovisno o dobi. Rizik je 8 puta do 9 puta prosjek za žene mlađe od 40 godina, ali oko 5 puta prosjek za žene starije od 60 godina.

Među onima koji nose jednu kopiju gena, 14 posto će razviti rak dojke do 50. godine, a 35 posto do 70. godine (manje nego s BRCA mutacijama).

Osobe koje imaju mutaciju PALB2 i razviju rak dojke mogu imati veći rizik od umiranja od bolesti.

Ljudi koji naslijede 2 kopije mutiranog gena PALB2 imaju tip Fanconijeve anemije koju karakterizira vrlo mali broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita.

CHEK2

Gen CHEK2 kodira protein koji se aktivira kada dođe do oštećenja DNA. Također aktivira druge gene koji sudjeluju u popravljanju stanica.

Doživotni rizici za nositelje munjevnih mutacija CHEK2 iznose 20 posto za ženu bez pogođenog rođaka, 28 posto za ženu s jednim pogođenim rođakom drugog stupnja, 34 posto za ženu s jednim pogođenim rođakom prvog stupnja i 44 posto za žena s pogođenim rođakom prvog i drugog stupnja.

I muškarcima i ženama gen također povećava rizik od raka debelog crijeva i ne-Hodgkinovog limfoma.

CDH1

Mutacije CDH1 uzrokuju stanje poznato kao nasljedni sindrom karcinoma želuca.

Ljudi koji naslijede ovaj gen imaju doživotni rizik do 80 posto za razvoj raka želuca i do 52 posto za razvoj lobularnog karcinoma dojke.

Gen kodira protein (epitelni kadherin) koji pomaže stanicama da se lijepe jedna za drugu (jedna od razlika između stanica karcinoma i normalnih stanica je ta što stanice karcinoma nemaju ove adhezijske kemikalije zbog kojih se lijepe). Vjerojatnije je da će karcinomi kod ljudi koji naslijede ovu mutaciju metastazirati.

PTEN

Mutacije u genu PTEN jedna su od češćih mutacija gena za supresiju tumora. Gen kodira proteine ​​koji reguliraju rast stanica, a također pomaže stanicama da se drže zajedno.

Čini se da mutacije gena povećavaju rizik od odbijanja stanica raka od tumora i metastaziranja. PTEN je povezan sa sindromom koji se naziva PTEN sindrom tumora hamartoma, kao i Cowden sindrom.

Žene koje nose PTEN mutaciju imaju doživotni rizik od razvoja raka dojke i do 85 posto, a imaju i povećani rizik od benignih promjena dojke kao što su fibrocistična bolest, adenoza i intraduktalna papilomatoza.

Mutacije su također povezane s povećanim rizikom od raka maternice (i benignih mioma maternice), raka štitnjače, raka debelog crijeva, melanoma i raka prostate.

Simptomi koji nisu povezani s rakom uključuju veliku veličinu glave (makrocefaliju) i tendenciju stvaranja dobroćudnih tumora poznatih kao hamartomi.

STK11

Mutacije u STK11 povezane su s genetskim stanjem poznatim kao Peutz-Jegherov sindrom. STK11 je gen za supresiju tumora koji je uključen u rast stanica.

Uz povećani rizik od raka dojke (s životnim rizikom i do 50 posto), sindrom nosi povećani rizik od mnogih karcinoma, od kojih neki uključuju rak debelog crijeva, rak gušterače, rak želuca, rak jajnika, rak pluća, rak maternice i još mnogo toga.

Stanja koja nisu povezana s karcinomom povezana s mutacijom uključuju nekancerozne polipe u probavnom traktu i mokraćnom sustavu, pjege na licu i unutarnjoj strani usta i još mnogo toga. Probir raka dojke često se preporučuje ženama koje započinju s 20-im godinama života, a često i MRI sa ili bez mamografije.

TP53

Gen TP53 kodira proteine ​​koji zaustavljaju rast abnormalnih stanica.

Te su mutacije izuzetno česte u karcinomu, s stečena mutacije u genu p53 pronađene su u oko 50 posto karcinoma.

Nasljedne mutacije rjeđe su i povezane su s stanjima poznatim kao Li-Fraumeni sindrom ili Li-Fraumeni sličan sindrom (koji ima manji rizik od raka). Većina ljudi koji naslijede mutaciju razvija rak do 60. godine, a osim karcinoma dojke, skloni su i raku kostiju, nadbubrežnoj žlijezdi, raku gušterače, raku debelog crijeva, raku jetre, tumorima mozga, leukemiji i još mnogo toga. Nerijetko se kod ljudi s mutacijom razvije više od jednog primarnog karcinoma.

Smatra se da nasljedne mutacije gena p53 čine oko 1 posto slučajeva nasljednog raka dojke. Rak dojke povezan s mutacijom često je HER2 pozitivan i ima visoku razinu tumora.

Lynchov sindrom

Lynchov sindrom ili nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom povezan je s mutacijama nekoliko različitih gena, uključujući PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 i EPCAM.

PMS2 je posebno povezan s dvostrukim rizikom od raka dojke. Gen funkcionira kao gen za supresiju tumora, koji kodira protein koji popravlja oštećenu DNA.

Uz karcinom dojke, ove mutacije nose visok rizik od karcinoma debelog crijeva, jajnika, maternice, želuca, jetre, žučnog mjehura, tankog crijeva, bubrega i mozga.

Ostale mutacije

Postoji nekoliko drugih mutacija gena povezanih s povećanim rizikom od razvoja raka dojke, a očekuje se da će ih se još otkriti u bliskoj budućnosti. Neki od njih uključuju:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Rak dojke i genetsko testiranje

Trenutno je dostupno testiranje mutacija BRCA gena, kao i mutacija ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B i TP53, s tim da se očekuje proširenje ovog područja dramatično u bliskoj budućnosti.

Međutim, dostupnost ovih testova otvara mnoga pitanja. Na primjer, tko bi mogao imati nasljedni rak dojke i koga treba testirati? Što biste trebali učiniti ako testirate pozitivno na jedan od ovih gena?

U idealnom slučaju, svako testiranje treba provoditi samo uz vodstvo i pomoć genetskog savjetnika. Dva su razloga za to.

Jedno je da može biti poražavajuće saznati da nosite mutaciju koja može povećati vaš rizik, a vodstvo nekoga tko je svjestan preporučenog upravljanja i probira neprocjenjivo je.

Kao što je ranije spomenuto, neke mutacije predstavljaju visok rizik, a druge puno manji rizik. Neke bi mutacije mogle više zabrinjavati ranije u životu (recimo u dvadesetim godinama), dok druge možda neće trebati rani pregled. Genetski savjetnik može vam pomoći da naučite što se trenutno preporučuje s obzirom na probir određene mutacije, uzimajući u obzir sve druge čimbenike rizika koje biste mogli imati.

Drugi razlog zbog kojeg je genetsko savjetovanje toliko važno jest taj što možda imate značajan rizik od razvoja raka dojke čak i ako su vaši testovi negativni. Puno toga još treba naučiti, a genetski savjetnik može vam pomoći da pogledate svoju obiteljsku povijest da biste utvrdili imate li visok rizik unatoč negativnom testiranju i u skladu s tim planirate probir.

Genetsko ispitivanje raka dojke

Podrška nasljednom raku dojke

Baš kao što ljudima kojima je dijagnosticiran rak dojke treba podrška, onima koji nose gene koji povećavaju rizik potrebna je podrška. Srećom, postoje organizacije koje se posebno usredotočuju na podršku ljudima u ovoj situaciji.

Jedna organizacija, FORCE, što je skraćenica od Facing Our Risk of Cancer Empowered, nudi liniju za pomoć, oglasnu ploču i informacije za one koji se suočavaju s nasljednim rakom.

Druge organizacije i zajednice za podršku dostupne su kako bi pomogle ljudima da se nose s odlukama koje se odnose na dijagnozu nasljednog raka dojke.

Izraz "previvor" skovao je FORCE kako bi opisao ljude koji preživljavaju sklonost raku dojke. Ako je ovo situacija s kojom ste suočeni, niste sami, a pomoću hashtaga #previvor mnoge druge možete pronaći na Twitteru i drugim društvenim mrežama.

Riječ iz vrlo dobrog

Može biti neodoljivo saznati o mnogim različitim mutacijama gena koje povećavaju rizik od raka dojke izvan BRCA mutacija, ali ove "druge" mutacije su od velike važnosti znajući da BRCA mutacije čine relativnu manjinu obiteljskih karcinoma dojke. Istodobno, znanost koja se bavi nasljednim rakom dojke još je u povojima i tu se još puno može naučiti. Ako ste zabrinuti da možda imate mutaciju ili ste naučili da to čini, korisno je naučiti što više možete. Nasljedne organizacije za rak poput FORCE ne mogu vam pružiti samo daljnje informacije, već vam mogu pomoći da se povežete s drugima koji su na putu sa sličnim pitanjima i problemima.