Sadržaj
Fabryjeva bolest je rijedak genetski poremećaj uzrokovan defektima enzima koji normalno probavlja određene spojeve topive u mastima u tjelesnim stanicama. Ti se spojevi vremenom nakupljaju u lizosomima - koji su prisutni u stanicama i svim organima i nanose štetu. Fabryjeva bolest može zahvatiti mnogo različitih organa, uključujući srce, pluća i bubrege, što rezultira širokim spektrom simptoma.Fabryjeva bolest smatra se lizosomskom bolesti skladištenja i također sfingolipidozom (poremećajem klasificiranim po štetnom nakupljanju lipida u tijelu). Prenosi se kroz X kromosom. O bolesti su prvi put izvijestili 1898. godine Dr. William Anderson i Johann Fabry, a poznat je i kao "nedostatak alfa-galaktozidaze A", u odnosu na lizosomski enzim koji mutacijama postaje neučinkovit.
Budući da je stanje rijetko, jednostavna sumnja da pojedinac pati od njega može dovesti do dijagnostičkih testova i, pak, dijagnoze.
Sinonimi bolesti Fabry:
- Nedostatak alfa-galaktozidaze A
- Anderson-Fabryjeva bolest
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Difuzni angiokeratom
- Nedostatak ceramid triheksosidaze
- Nedostatak GLA
Simptomi
Dob u kojoj se simptomi razvijaju, kao i sami specifični simptomi, mogu se razlikovati ovisno o vrsti Fabryjeve bolesti. U klasičnoj Fabryjevoj bolesti najraniji se simptomi javljaju tijekom djetinjstva ili adolescencije i prate donekle predvidljivo napredovanje simptoma i manifestacija kroz život osobe. Međutim, osobe s Fabryjevom bolešću možda neće razviti sve ove simptome.
Rani znakovi Fabryjeve bolesti uključuju bol u živcima u rukama i nogama i male, tamne mrlje na koži, poznate kao angiokeratomi. Kasnije manifestacije mogu uključivati živčani sustav, smanjenu sposobnost znojenja, srce i bubrege. Neki pojedinci imaju neklasičan oblik Fabryjeve bolesti u kojem se simptomi pojavljuju tek puno kasnije u životu i zahvaćaju manje organa.
Djetinjstvo / tinejdžerska do tinejdžerska godina:
- Bol, utrnulost ili peckanje ruku ili stopala
- Telangiectasias ili "paukove vene" na ušima ili očima
- Male, tamne mrlje na koži (angiokeratoma), često između bokova i koljena
- Gastrointestinalni problemi koji oponašaju sindrom iritabilnog crijeva, s bolovima u trbuhu, grčevima i čestim pražnjenjem crijeva
- Zamagljivanje rožnice oka ili distrofija rožnice, koje oftalmolog može otkriti i koje općenito znane oslabiti vid
- Napuhani gornji kapci
- Raynaudov fenomen
Mlado odraslo doba:
- Veće telangiektazije
- Više angiokeratoma ili malih tamnih mrlja na koži
- Smanjena sposobnost znojenja i poteškoće u regulaciji tjelesne temperature
- Limfedem ili oteklina na stopalima i nogama
Odraslo doba, srednji vijek i dalje:
- Bolesti srca, aritmije i problemi s mitralnom zaklopkom
- Bolest bubrega
- Udari
- Simptomi slični multiploj sklerozi, tj. Simptomi mrljastog živčanog sustava
Vremenom Fabryjeva bolest može rezultirati srčanim stanjem poznatim kao restriktivna kardiomiopatija u kojem srčani mišić razvija vrstu abnormalne ukočenosti. Iako je ukrućeni srčani mišić još uvijek u stanju normalno stisnuti ili kontraktirati i na taj način može pumpati krv, on postaje sve manje u mogućnosti da se potpuno opusti tijekom dijastoličke ili punjenje faze otkucaja srca. Ograničeno punjenje srca, koje ovom stanju daje ime, uzrokuje stvaranje rezervne kopije krvi dok pokušava ući u klijetke, što može stvoriti zagušenja u plućima i drugim organima.
Kako pacijenti s Fabryjevom bolešću stare, oštećenje malih krvnih žila može izazvati i dodatne probleme poput smanjenog rada bubrega. Fabryjeva bolest također može uzrokovati problem u živčanom sustavu poznat kao disautonomija. Ti su problemi s autonomnim živčanim sustavom odgovorni za poteškoće u regulaciji tjelesne temperature i nemogućnost znojenja koje imaju neki ljudi s Fabryjevom bolešću.
Simptomi u žena
Moguće je da žene budu podjednako ozbiljno pogođene kao i muškarci, ali zbog X-povezane genetike Fabryjeve bolesti, muškarci su češće ozbiljnije pogođeni od žena.
Ženke s jednim zahvaćenim X kromosomom mogu biti asimptomatski nositelji bolesti ili mogu razviti simptome, u kojem su slučaju simptomi obično varijabilniji nego u muškaraca s klasičnom Fabryjevom bolešću. Treba napomenuti da je zabilježeno da se ženama s Fabryjevom bolešću često može pogrešno dijagnosticirati da imaju lupus ili neka druga stanja.
U težim slučajevima, ženke mogu imati "klasični Fabryjev sindrom", za koji se smatra da se javlja kada se normalni X kromosomi slučajno inaktiviraju u zahvaćenim stanicama.
Ostali simptomi
Osobe s klasičnom Fabryjevom bolešću mogu imati i druge simptome, uključujući simptome u plućima, s kroničnim bronhitisom, piskanjem ili disanjem. Oni također mogu imati problema s mineralizacijom kostiju, uključujući osteopeniju ili osteoporozu. Opisani su bolovi u leđima prvenstveno u području bubrega. U ljudi s Fabryjevim sindromom može se javiti zvonjenje u ušima ili zujanje u ušima i vrtoglavica. Mentalne bolesti, poput depresije, anksioznosti i kroničnog umora, također su česte.
Uzroci
Za ljude pogođene Fabryjevom bolešću, problem započinje u lizosomima. Lizosomi su one male vrećice enzima unutar stanica koje pomažu u probavi ili razgradnji bioloških tvari. Pomažu u čišćenju, odlaganju i / ili recikliranju materijala koji tijelo inače ne može razgraditi i koji bi se inače nakupio u tijelu.
Nedostatak lizozomnog enzima
Jedan od enzima koji lizozomi koriste za probavu spojeva naziva se alfa-galaktozidaza A ili alfa-Gal A. U Fabryjevoj bolesti ovaj je enzim neispravan, pa je Fabryjeva bolest poznata i kao nedostatak alfa-Gal A. Ovaj enzim normalno razgrađuje određenu vrstu masti ili sfingolipid, nazvan globotriaosylceramide.
Općenito, moguće je da enzim ima nedostatak i još uvijek izvršava neke svoje normalne funkcije. Kod Fabryjeve bolesti, što je bolji ovaj neispravni enzim u obavljanju posla, to je manja vjerojatnost da osoba ima simptome. Smatra se da, da bi se imali simptomi Fabryjeve bolesti, aktivnost enzima mora se smanjiti na oko 25% od normalne.
Varijante Fabryjeve bolesti
Poznato je da se javljaju različiti oblici Fabryjeve bolesti, na temelju toga koliko dobro ili loše funkcionira neispravni enzim. Kod ljudi koji imaju ono što se danas naziva "klasičnim oblikom" Fabryjeve bolesti, oštećeni enzim doista uopće ne funkcionira puno. To rezultira nakupljanjem sfingolipida u najrazličitijim stanicama, što uzrokuje taloženje spojeva u najrazličitijim tkivima, organima i sustavima. U takvim slučajevima dubokog nedostatka enzima, stanice ne mogu razgraditi glikosfingolipide, posebno onaj nazvan globotriaosylceramide, koji se vremenom nakuplja u gotovo svim organima, uzrokujući stanična oštećenja i ozljede povezane s Fabryjevom bolešću.
Atipična Fabryjeva bolest ili kasnija pojava
U drugim oblicima Fabryjeve bolesti, enzim još uvijek djeluje povremeno ili s aktivnošću koja je oko 30% od normalne. Ti su oblici poznati kao "atipična Fabryjeva bolest" ili "kasnija Fabryjeva bolest" i možda neće doći u medicinsku pomoć dok osoba ne navrši 40-e, 50-e ili čak desetljeća kasnije. U tim slučajevima još uvijek postoje štetni učinci, često na srce. Kao takva, bolest se ponekad slučajno otkrije kod nekoga tko se procjenjuje na neobjašnjive probleme sa srcem.
Obrazac nasljeđivanja
Fabryjeva bolest nasljeđuje se na X vezan način, što znači da se mutirani ili neispravni gen nalazi na X kromosomu. X i Y kromosomi vjerojatno su najpoznatiji po svojoj ulozi u određivanju djetetova spola kao muškog ili ženskog spola. Ženke imaju dva X kromosoma, dok muškarci imaju jedan X kromosom i jedan Y kromosom. Međutim, X i Y kromosomi na sebi imaju i mnoge druge gene osim onih koji određuju spol djeteta. U slučaju Fabryjeve bolesti, X kromosom nosi neispravan gen koji kodira enzim alfa-Gal A.
Muškarci s Fabryjevom bolešću prenose svoj X kromosom svim svojim kćerima, tako da će sve kćeri pogođenih muškaraca nositi gen za Fabryjevu bolest. Pogođeni muškarci to činenepredati gen Fabryjeve bolestibilo kojisvojih sinova, jer sinovi po definiciji dobivaju očev Y kromosom i ne mogu naslijediti Fabryjevu bolest od oca.
Kada žena s Fabryjevim genom ima dijete, postoji 50:50 šanse da će djetetu prenijeti svoj normalni X kromosom.Također postoji 50% šanse da će svako dijete rođeno od žene s Fabryjevim genom naslijediti zahvaćeni X kromosom i imati Fabryjev gen. Vjeruje se da Fabryjeva bolest pogađa približno jednog od 40 000 do 60 000 muškaraca, dok je kod žena prevalencija nepoznata.
Dijagnoza
Budući da je Fabryjeva bolest rijetka, dijagnoza započinje sumnjom da pojedinac pati od nje. Simptomi kao što su bol u živcima, netolerancija na toplinu, smanjena sposobnost znojenja, proljev, bolovi u trbuhu, tamne kožne mrlje i pjenasti urin mogu sugerirati na Fabryjevu bolest.
Zamućenje rožnice oka, oticanje ili edem i abnormalni nalazi srca također mogu biti tragovi. Povijest bolesti srca ili moždanog udara, u kontekstu Fabryjeve bolesti, također može biti od važnosti kod onih kojima se dijagnosticira kasnije u životu.
Zatim se dijagnoza potvrđuje različitim testovima, koji potencijalno uključuju enzimske testove i molekularna ili genetska ispitivanja. U slučaju osoba s obiteljskom anamnezom koja sugerira neobjašnjive gastrointestinalne simptome Fabryjeve bolesti, bolove u ekstremitetima, bubrežne bolesti, moždani udar ili srčanu bolest kod jednog ili više članova obitelji, može biti od pomoći pregled cijele obitelji.
Ispitivanje enzima
U muškaraca za koje se sumnja da imaju Fabryjevu bolest, krv se može vaditi kako bi se utvrdila razina aktivnosti enzima alfa-Gal A u bijelim krvnim stanicama ili leukocitima. U bolesnika s tipom Fabryjeve bolesti koja većinom zahvaća srce ili kardijalnu varijantu Fabryjeve bolesti, aktivnost leukocita alfa-Gal A obično je niska, ali je uočljiva, dok u bolesnika s klasičnom Fabryjevom bolešću aktivnost enzima može biti neotkrivena. Ovaj enzimski test neće otkriti oko 50% slučajeva Fabryjeve bolesti kod žena koje imaju samo jednu kopiju mutiranog gena i možda neće otkriti slučajeve kod muškaraca s varijantama Fabryjeve bolesti. Međutim, i dalje je poželjno genetsko testiranje u svim slučajevima kako bi se utvrdilo što više podataka.
Genetsko ispitivanje
Analiza gena alfa-Gal A za mutacije provodi se kako bi se potvrdila dijagnoza Fabryjeve bolesti i kod muškaraca i kod žena. Rutinska genetska analiza može otkriti mutaciju ili varijantu sekvence u više od 97% muškaraca i žena s abnormalnom aktivnošću alfa-Gal A. Do danas su pronađene stotine različitih mutacija u genu alfa-Gal A.
Biopsija
Biopsija srca uglavnom nije potrebna ljudima koji imaju srčane probleme povezane s Fabryjevom bolešću. Međutim, to se ponekad može učiniti kada postoje problemi s lijevom klijetkom srca, a dijagnoza je nepoznata. U tim bi slučajevima patolozi tražili znakove taloženja glikosfingolipida na staničnoj razini. U nekim slučajevima mogu se biopsirati i druga tkiva, poput kože ili bubrega. U vrlo rijetkim slučajevima Fabryjeva bolest dijagnosticirana je slučajno kada su liječnici provodili biopsije tražeći uzroke zatajenja organa (najčešće zatajenja bubrega).
Liječenje
Postoje razni tretmani koji se koriste za Fabryjevu bolest, uključujući nadomjesnu enzimsku terapiju - sada na tržištu postoji čak i noviji lijek osmišljen za stabiliziranje enzima u tijelu.
Terapija nadomjesnim enzimima
Alfa-galaktozidaza A (alfa-Gal A) je enzim kojem nedostaje bolesnika s Fabryjevom bolešću, a liječenje bolesnika s bolešću uglavnom uključuje zamjenu ovog enzima koji nedostaje ili nedostaje.
Muškarcima s klasičnom Fabryjevom bolešću često se daje enzimska nadomjesna terapija započinjući u djetinjstvu ili čim im se dijagnosticira, čak i kada simptomi još nisu započeli.
Ženske nositeljice i muškarci s atipičnom Fabryjevom bolešću ili kasnijim vrstama Fabryjeve bolesti, za koje je očuvana solidna razina enzimske aktivnosti, mogu imati koristi od zamjene enzima ako se Fabryjeva bolest počne klinički oblikovati, to jest ako se smanji enzim aktivnost utječe na srce, bubrege ili živčani sustav. Suvremene smjernice navode da treba razmotriti zamjenu enzima i prikladna je kad postoje dokazi o ozljedi bubrega, srca ili središnjeg živčanog sustava koja se može pripisati Fabryjevoj bolesti, čak i ako nema drugih tipičnih Fabryjevih simptoma.
Za zamjenu enzima dostupna su dva različita proizvoda, a čini se da oba djeluju podjednako dobro, premda u studijama nisu usporedno uspoređivani: agalsidaza alfa (Replagal) i agalsidaza beta (Fabrazyme), intravenski lijekovi koji se moraju infundirati svake dva tjedna.
Pedijatrijske smjernice navode važnost rane nadomjesne enzimske terapije kod djece s Fabryjevom bolešću, naglašavajući da bi takvu terapiju trebalo razmotriti kod muškaraca s klasičnom Fabryjevom bolešću prije odrasle dobi, čak i ako ne pokazuju simptome.
Ostali tretmani
Osobe s Fabryjevom bolešću liječe se zbog problema s bubrezima, srcem i živčanim sustavom, kao i drugih komplikacija ozljede tkiva izazvane Fabryjevom bolešću.
Pokazalo se da noviji lijek nazvan migalastat (Galafold) pomaže nekim aspektima tijeka Fabryjeve bolesti u podskupini bolesnika s "prikladnim" mutacijama. Lijek djeluje stabilizirajući vlastiti disfunkcionalni enzim alfa-Gal A, pomažući mu da pronađe put do lizosoma i da normalno djeluje kod pacijenata s odgovarajućim mutacijama. Galafold je prvi oralni lijek koji se pokazao korisnim kod nekih ljudi s Fabryjevom bolešću, a od 10. kolovoza 2018. FDA je konačno odobrila Galafold za prikladne pacijente s Fabryjevom bolešću. Postoji test koji određuje može li neispravni enzim čovjeku pomoći Galafold.
Riječ iz vrlo dobrog
Važno je znati da je Fabryjeva bolest vrlo rijetka, ali se često i pogrešno dijagnosticira, s obzirom na širok spektar nespecifičnih znakova i simptoma. Budući da je Fabryjeva bolest toliko rijetka, liječnici je možda neće odmah pomisliti u rutinskoj praksi.
Stara je izreka u skladu sa sljedećim: kad čujete udarce papaka, mislite na konje, a ne na zebre. Zebra se u američkom medicinskom slengu odnosi na postavljanje egzotične dijagnoze kada odgovara i jednostavnija, češća dijagnoza. U bolesnika s Fabryjevom bolešću stoga ne čudi da je uobičajena početna pogrešna dijagnoza ili dvije s nekim drugim stanjem. U anketama na tu temu zabilježen je širok raspon prvobitno razmatranih dijagnoza kod pacijenata s Fabryjevom bolešću.