Sadržaj
Neki istraživači vjeruju da hipoteza o amiloidnoj kaskadi najbolje objašnjava uzrok Alzheimerove bolesti.Iako na mnoga pitanja još uvijek nema odgovora, hipoteza o amiloidnoj kaskadi sugerira da je prekomjerno nakupljanje peptida nazvanog amiloid-beta ključni događaj u Alzheimerovoj bolesti: ovo nakupljanje pokreće niz događaja koji rezultiraju smrću moždanih stanica i na kraju, Alzheimerova bolest.
Što je amiloid-beta?
Amiloid-beta, koji se naziva i beta-amiloid, nastaje iz velikog proteina koji se naziva amiloidni prekursorski protein (APP). Istraživači još uvijek ne znaju točno funkciju APP-a, ali to može utjecati na aktivnost moždanih stanica.
Posebni enzimi (nazvani sekretaza) režu ovaj protein na određenim mjestima, a jedan od produkata tog "cijepanja" je amiloid-beta peptid.
Ti se amiloid-beta peptidi skupljaju u ono što se naziva oligomerima, a prema hipotezi o amiloidnoj kaskadi, ti su oligomeri otrovni za moždane stanice, što uzrokuje vrlo rane kognitivne probleme u Alzheimerovoj bolesti.
Kasnije ti oligomeri tvore plakove koji su karakteristični za Alzheimerovu bolest, ali oni su stvarni toksični agensi - za razliku od plakova.
Uništavanje sinapsi
Zapravo, istraživanje objavljeno u časopisu Znanost 2013. pronađeni amiloid-beta počinje uništavati sinapse prije nego što se skuplja u plakove koji dovode do smrti živčanih stanica.
Koristeći genetski inženjerirane miševe, istražitelji su identificirali novi protein, koji se kod miševa naziva PirB, a kod ljudi LilrB2, privlači amiloid-beta klastere i pokreće kaskadu biokemijskih aktivnosti koje rezultiraju uništavanjem sinapsi.
Miševi bez PirB bili su otporni na razgradnju memorije i gubitak sinapsi povezan s Alzheimerovom bolešću.
Actin i Cofilin
Uz to, istraživanje je utvrdilo još jedan enzim, kofilin, i njegova interakcija s proteinom aktinom može biti ključ za razumijevanje pada pamćenja kod Alzheimerove bolesti.
Aktin je protein koji je bitan za održavanje sinaptičke strukture. Kofilin razgrađuje aktin.
Kada se amiloid-beta veže za PirB, aktivnost kofilina se okreće, što rezultira uništavanjem aktina i pogoršanjem sinapsi što dovodi do gubitka pamćenja.
Ciljevi za droge
Hipoteza o amiloid-beta bila je ključna u razvoju lijekova za prevenciju i liječenje Alzheimerove bolesti. Međutim, do danas farmaceutske tvrtke nisu imale puno uspjeha u tome.
Solanezumab
2016. Eli Lilly prekinuo je ispitivanja Alzheimerove droge solanezumaba nakon što pacijenti koji su ga uzimali nisu pokazali znakove poboljšanja u usporedbi s onima koji su uzimali placebo.
Lijek, dizajniran da smanji nakupljanje amiloidnih plakova na mozgu, proučavan je kod 2.129 pacijenata kojima je dijagnosticirana blaga demencija zbog Alzheimerove bolesti i sudjelovao je u multinacionalnom ispitivanju EXPEDITION3.
Iako istraživanja sugeriraju da je solanezumab bio učinkovit u razgradnji amiloid-beta plakova, lijek nije imao utjecaja na kognitivno funkcioniranje.
Verubecestat
2017. godine Merck je prekinuo ispitivanja Alzheimerove droge verubecestat, inhibitora enzima 1 koji cijepa proteine beta-amiloidnog proteina (BACE).
U studiji na 1.958 pacijenata s kliničkom dijagnozom blage do umjerene Alzheimerove bolesti, utvrđeno je da lijek smanjuje razinu beta-amiloida u cerebralno-spinalnoj tekućini, ali nije utjecao na pamćenje ili kognitivne funkcije.
Suđenje je rano zaustavljeno zbog nedostatka učinkovitosti i štetnih događaja, uključujući osip, padove i ozljede, poremećaj spavanja, samoubilačke ideje, gubitak težine i promjenu boje kose.
Alternativne teorije
Iako nekoliko linija dokaza koji podupiru hipotezu o amiloidnoj kaskadi, postoje i brojni izazovi. Kao prvo, amiloid-beta koji se nakuplja u plakovima javlja se u normalnom starenju, kao i Alzheimerova bolest.
S druge strane, naslage drugog proteina koji se naziva tau tvore klupke koji bolje koreliraju s kognitivnim problemima kod Alzheimerove bolesti nego plakovi.
Napokon, postoje i druge alternativne teorije, poput hipoteze o mitohondrijskoj kaskadi, koje su predložene kao objašnjenja što uzrokuje Alzheimerovu bolest.