Sadržaj
- Odgovor na imunološku blokadu kontrolne točke: Biomarkeri
- Status popravka neusaglašenosti
- Rak i imunološki sustav: složena interakcija
- Riječ iz vrlo dobrog
Dobra vijest je da je nedavnim uspjehom lijekova koji se nazivaju inhibitorima imunološke kontrolne točke revitalizirana uporaba imunoterapije za liječenje raka. Sada, osim što razvijaju više inhibitora imunoloških kontrolnih točaka, istraživači pronalaze načine kako bolje identificirati najbolje kandidate za takve lijekove.
Drugim riječima, stručnjaci žele sastaviti koji će pacijenti najvjerojatnije imati koristi od ove vrste imunoterapije, što znači da će se čiji se rak najvjerojatnije smanjiti ili čak nestati kao rezultat ovog liječenja.
Odgovori nisu jednostavan, pa vrijedi odvojiti malo vremena da biste razumjeli osnove ovog naprednog istraživanja.
Odgovor na imunološku blokadu kontrolne točke: Biomarkeri
Istraživači istražuju načine kako identificirati koje će imunoterapije biti najučinkovitije za svakog pacijenta. Idealno bi bilo da onkolog (liječnik specijaliziran za liječenje raka) želi testirati stanice raka osobe na biomarker (ili više biomarkera).
Ti bi biomarkeri predvidjeli vjerojatnost reagiranja osobe na određenu imunoterapiju. Na taj se način ne troši vrijeme i potencijal štetnih učinaka na lijek za koji se već zna da je manje učinkovit za tu vrstu stanica raka.
Tri primjera biomarkera raka koji mogu pomoći u predviđanju reakcije osobe na imunološke inhibitore kontrolne točke uključuju:
- Ekspresija PD-L1 (izražavaju li stanice unutar tumora protein nazvan programirani smrtni ligand 1)
- Mutacijsko opterećenje (nose li stanice unutar tumora visoke stope genetskih mutacija)
- Status popravka neusaglašenosti (jesu li stanice u tumoru manjkave ili sposobne za popravak neusklađenosti)
Istražimo detaljnije ova tri biomarkera. Na ovaj način možete shvatiti malo znanosti koja stoji iza toga zašto inhibitor kontrolne točke imunološkog sustava može raditi za jednu osobu, a ne za drugu.
Izraz PD-L1
PDL-1 je protein eksprimiran na površini nekih stanica raka. Njegova je svrha zavarati imunološki sustav tako da misli da su stanice raka zdrave ili "dobre". Na taj način tumor izbjegava napad imunološkog sustava - podmukla, ali sofisticirana i izbjegavajuća taktika.
Međutim, sada postoje lijekovi koji blokiraju PD-L1. Na taj način imunološki sustav otkriva rak jer su stanice raka izgubile masku, da tako kažem. Lijekovi koji blokiraju PD-L1 nazivaju se inhibitorima kontrolnih točaka imunološkog sustava i uključuju:
- Tecentriq (atezolizumab): blokira PD-L1
- Bavencio (avelumab): blokira PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokira PD-L1
Ti su lijekovi korisni u liječenju niza različitih karcinoma poput raka mokraćnog mjehura, karcinoma pluća i malih stanica i karcinoma kože Merkelovih stanica.
Postoje i inhibitori imunološke kontrolne točke koji blokiraju PD-1 (koji se veže na PD-L1, a također ga mogu izraziti stanice raka), a oni uključuju:
- Opdivo (nivolumab): blokira PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokira PD-1
Istraživanja pokazuju da su ti lijekovi korisni u liječenju karcinoma kao što su melanom, karcinom pluća ne-malih stanica, rak bubrega, rak mokraćnog mjehura, rak glave i vrata i Hodgkinov limfom.
U potrazi za biomarkerima koji bi odredili vjerojatnost da osoba reagira na jedan od gore navedenih lijekova, istraživači su započeli testiranje stanica karcinoma na PD-L1. Zapravo, iako istraživanja pokazuju kako je ekspresija PD-L1 jedan od čimbenika koji je najuže povezan s odgovorom na blokator PD-L1 ili PD-1, još treba istražiti.
Drugim riječima, samo izražavanje PD-L1 možda nije dovoljan pokazatelj hoće li se rak osobe smanjiti ili nestati s jednim od gore spomenutih lijekova. Nije savršeni biomarker, ali zasad dobar.
Mutacijsko opterećenje
Osim ekspresije PD-L1 na stanicama raka, istraživači su proučavali vezu između mutacijskog opterećenja tumora i njegovog odgovora na inhibitor imunološke kontrolne točke.
Prvo, da biste razumjeli što je mutacijsko opterećenje, morate razumjeti što je mutacija i kako je to povezano s rakom.
Što je mutacija?
Mutacija je promjena u sekvenci DNA koja čini gen. Mutacije mogu biti nasljedne (što znači da su ih prenijeli vaši roditelji) ili stečene.
Kod stečenih mutacija mutacija je prisutna samo u somatskim stanicama (sve stanice u tijelu, ali stanice jajnih stanica i spermija), pa se ne mogu prenijeti na sljedeću generaciju. Do stečenih mutacija može doći zbog okolišnih čimbenika, poput oštećenja od sunca ili pušenja, ili zbog pogreške koja se dogodi kada se DNA stanice kopira (koja se naziva replikacija).
Kao i u normalnim stanicama, stečene mutacije također se javljaju u stanicama karcinoma, a određene vrste karcinoma imaju veće stope mutacija od drugih. Na primjer, dvije vrste karcinoma koje imaju velik broj somatskih mutacija su rak pluća, od izlaganja cigaretnom dimu, i melanom od izlaganja suncu.
Što je veliko mutacijsko opterećenje?
Postoje istraživanja koja sugeriraju da će tumori s visokom stopom somatskih mutacija (veće mutacijsko opterećenje) vjerojatnije reagirati na inhibitore imunološke kontrolne točke nego za tumore s nižom stopom genetskih mutacija.
To ima smisla jer bi, s više mutacija, tumor teoretski bio prepoznatljiviji za imunološki sustav osobe. Drugim riječima, teško je sakriti sve te abnormalnosti sekvence gena.
Zapravo, ove nove genske sekvence na kraju stvaraju nove proteine specifične za tumor koji se nazivaju neoantigeni. Nadamo se da je imunološki sustav te neoantigene prepoznao i napao (nazvani neoantigeni imunogenog karcinoma jer izazivaju imunološki odgovor).
Status popravka neusaglašenosti
Ljudsko tijelo prolazi kroz stalni postupak popravljanja radi popravljanja DNK pogrešaka nastalih tijekom replikacije stanica. Taj se postupak za popravak DNK pogrešaka naziva popravak neusklađenosti.
Istraživanje inhibitora imunoloških kontrolnih točaka otkrilo je da se status popravljanja neusklađenosti tumora može koristiti za predviđanje reakcije osobe na imunoterapiju. Točnije, tumori s nedostatkom popravka neusklađenosti (što znači da su obje kopije gena za popravak neusklađenosti mutirane ili ušutkane) ne mogu popraviti pogreške DNA.
Ako stanice karcinoma imaju smanjenu sposobnost popravljanja oštećenja DNA, mogu nakupiti puno mutacija zbog kojih su imunološki prepoznatljivi. Drugim riječima, počinju izgledati sve više i više od normalnih (nekanceroznih) stanica.
Istraživanja pokazuju da karcinomi s nedostacima za popravak neusklađenosti sadrže puno bijelih krvnih stanica koje su napustile krvotok kako bi ušle u tumor - znak snažnog imunološkog odgovora i pokazatelj da je ovaj rak mnogo ranjiviji na imunoterapiju.
To je za razliku od profesionalnih karcinoma koji popravljaju neusklađenost, s malo infiltracije tumora bijelih krvnih stanica.
Rak i imunološki sustav: složena interakcija
Pojava imunoterapija koje ciljaju proteine na kontrolnim točkama donijela je uzbuđenje i nadu onima koji liječe i podnose rak. No, s obzirom na nesavršeni biomarker ekspresije PD-L1, potrebno je identificirati i istražiti druge pouzdane biomarkere. Iako su mutacijsko opterećenje i neusklađenost popravka DNA sjajni pokreti, testovi još uvijek trebaju biti potvrđeni za upotrebu kod pacijenata.
Uz to, utvrđivanje šanse osobe da odgovori na određenu imunoterapiju vjerojatno će doći iz analize više vrsta podataka - takoreći genetskog profila tumora.
Riječ iz vrlo dobrog
Na kraju, važno je ne zajebavati se ovdje previše složenim detaljima.
Umjesto toga, imajte na umu da su, iako obećavajući i izuzetno uzbudljivi, imunološki inhibitori samo FDA odobreni za liječenje određenih vrsta i stadija karcinoma. Oni mogu ili ne moraju biti odgovor za vas ili voljenu osobu, ali pokazuju ogroman napredak u razvoju novih načina liječenja raka. U svakom slučaju, ostanite u nadi i nastavite svoje elastično putovanje.