Što je triplet terapija za BRAF mutacije?

Sadržaj

• Kombinirajući ciljanu terapiju i imunoterapiju
• Ciljana terapija (BRAF inhibitor i MEK inhibitor)
• Imunoterapija
• Izazovi u usporedbi ciljane terapije i imunoterapije
• Trojna terapija
• Koristi

Triple terapija ili triplet ciljana terapija za metastatski melanom s BRAF mutacijom noviji je pristup koji koristi napredak ciljane terapije i imunoterapije za bolest.

Iako su ciljana terapija (inhibitori BRAF i MEK) i imunoterapija (inhibitori kontrolnih točaka) značajno poboljšali preživljenje, postoje pristupi i nedostaci svakog pristupa koji se moraju uzeti u obzir pri odabiru liječenja.

BRAF mutacije u raku

Kombinirajući ciljanu terapiju i imunoterapiju

Triple terapija ili kombiniranje dva ciljana terapijska lijeka s imunoterapijskim lijekom za melanom potencijalni je odgovor na vrlo izazovnu odluku s kojom se ljudi moraju suočiti kada im se dijagnosticira metastatski ili lokalno uznapredovali neoperabilni melanom.

Ova dva relativno nova napretka u liječenju melanoma značajno su produžila preživljavanje, ali oba imaju svoje prednosti i nedostatke.

Rane studije osmišljene za kombiniranje dva pristupa bile su neuspješne (bilo je previše nuspojava), ali četiri nedavna klinička ispitivanja sada su pokazala da kombinacija može poboljšati ishode više od jednog pristupa i s nuspojavama kojima se može upravljati.

Prije rasprave o potencijalnim koristima i rizicima kombiniranja ciljane terapije s imunoterapijskim lijekovima za melanom, korisno je ova dva pristupa sagledati odvojeno s obzirom na njihov vlastiti koristi i rizici.

Mnogi ljudi još uvijek trebaju odabrati između ovih tretmana, pa čak i onima koji odaberu kombiniranu terapiju korisno je znati koristi i rizike pojedinih lijekova.

Ciljana terapija (BRAF inhibitor i MEK inhibitor)

Iako neki karcinomi imaju mnogo genetskih promjena koje "potiču" rast tumora, neki karcinomi imaju specifične genske mutacije ili druge genomske promjene koje su prvenstveno odgovorne za rast tumora. Geni kodiraju proteine, a ti proteini zauzvrat na neki način djeluju kao signali kako bi potaknuli rast tumora.

Lijekovi koji ciljaju ove specifične proteine ​​ili putove u rastu raka nazivaju se ciljanim terapijama, a budući da ometaju put koji uzrokuje rast raka, često mogu zaustaviti (barem privremeno) njegov rast.

Budući da ciljane terapije ciljaju specifične putove, one obično djeluju na velik broj ljudi koji imaju tumore koji sadrže određenu mutaciju. Zbog ovog mehanizma, oni obično imaju manje nuspojava od liječenja kao što je kemoterapija.

Ciljana terapija za ljude s BRAF V600 pozitivnim melanomom uključuje upotrebu i BRAF inhibitora i MEK inhibitora. Dok se kod većine ljudi razvija otpor, vrijeme dok se ne razvije otpor je dulje kada se koristi kombinacija. Čini se kontraintuitivnim, ali učestalost nuspojava zapravo je manja kod ljudi koji primaju kombinaciju dvaju inhibitora, a ne samo BRAF inhibitor.

Lijekovi ciljane terapije usporavaju ili zaustavljaju rast raka, ali ne (s rijetkim iznimkama) liječe rak. Ako se lijekovi zaustave, rak ponovno počinje rasti.

Prednosti i nedostatci

Jasna prednost ciljane terapije u odnosu na imunoterapiju (kad se mora odabrati između njih dvije) je ta što ciljane terapije djeluju na veći dio ljudi.

Najveći nedostatak ciljane terapije je taj što se rezistencija razvija s vremenom (obično unutar devet mjeseci do 12 mjeseci od početka primjene lijekova). Za razliku od imunoterapije, lijekovi se moraju nastaviti dugoročno biti učinkoviti, a to može biti vrlo skupo.

Nekoliko nedavnih studija sugerira da su trajni odgovori (dugoročni odgovori) ponekad mogući samo ciljanom terapijom. To je reklo, studija iz 2020. godine primjećuje da do 20% ljudi ima trajne odgovore (odgovori koji traju duže od pet godina) s tim lijekovima.

Studija iz 2019. godine koja je proučavala kombinaciju Tafinlar (dabrafenib) i Mekinist (trametinib) tijekom petogodišnjeg razdoblja. Otkrilo je da je otprilike jedna trećina ljudi s mutacijom BRAF V600E ili V600K imala dugoročnu korist od lijekova.

Kako bi prevladali ovaj otpor, istraživači su razmatrali mogućnost dodavanja lijeka za imunoterapiju (dolje) i blokiranje drugih područja na putu.

Lijekovi ciljane terapije

Postoji niz različitih BRAF i MEK inhibitora, a to može zbuniti kada se gledaju potencijalne mogućnosti kombinacije.

Trenutno dostupni BRAF inhibitori uključuju:

• Zelboraf (vemurafenib): Ovo je prvi lijek odobren 2011. godine za mutacije BRAF V600E.
• Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar je odobren (u kombinaciji s mekinistom) 2013. godine i za mutacije V600 E i V600K.
• Braftovi (enkorafenib)

MEK inhibitori uključuju:

• Mekinist (trametinib)
• Cotellic (kobimetinib)
• Mektovi (binimetinib)

Imunoterapija

Imunoterapija je pristup karcinomu koji koristi imunološki sustav ili principe imunološkog sustava za liječenje raka.

Postoje mnoge vrste imunoterapije, a inhibitori kontrolnih točaka su kategorija koja se trenutno koristi za liječenje melanoma. Ti lijekovi djeluju u osnovi "uklanjanjem kočnica" vlastitog imunološkog sustava kako bi se mogli boriti protiv stanica raka. Naš imunološki sustav zna se boriti protiv raka, ali karcinomi su pronašli načine da se "sakriju" od imunološkog sustava, ponekad regrutujući normalne stanice u tijelu (mikrookoliš tumora) kako bi pomogli.

Prednosti i nedostatci

Prednost inhibitora kontrolnih točaka u odnosu na ciljanu terapiju je šansa da će osoba imati dugotrajan / trajan odgovor na lijek (ono što se naziva trajnim odgovorom). Iako nije sinonim za lijek, trajni odgovor znači da će se za neke ljude rast raka kontrolirati dulje vrijeme; možda mnogo godina.

Osim toga, za razliku od većine liječenja karcinoma, korist se može nastaviti dugo nakon prestanka uzimanja lijekova (premda kada je prekid lijekova još uvijek neizvjestan). To bi, u teoriji, moglo biti dugoročno jeftinije. Postoji i potencijal, iako je prerano za znati, da bi se neki ljudi liječeni tim lijekovima mogli izliječiti. Razlog je taj što lijekovi mogu uzrokovati da tijelo pokreće imunološki odgovor na rak koji se nastavlja dugo nakon što se lijekovi oduzmu.

Glavni nedostatak je taj što manje ljudi reagira na imunoterapiju (inhibitori kontrolnih točaka).

Lijekovi za imunoterapiju

Neki inhibitori kontrolne točke koji su korišteni s melanomom uključuju:

• Imfinzi (atezolizumab)
• Yervoy (ipilimumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Opdivo (nivolumab)
• PDR-001 (spartalizumab)

Izazovi u usporedbi ciljane terapije i imunoterapije

Važno je napomenuti da je teško usporediti studije koje promatraju ciljane terapije samo s imunoterapijama. Studije koje proučavaju učinak lijekova za imunoterapiju na melanom često promatraju sve koji koriste te lijekove, bez obzira imaju li BRAF mutaciju ili ne. Studije koje se bave ciljanom terapijom uključuju samo ljude koji imaju tumore s BRAF mutacijama.

Budući da melanomi koji sadrže BRAF mutacije imaju tendenciju da imaju drugačiju prognozu od onih koji nemaju, ove studije se ne mogu izravno usporediti.

Hoće li se rak ikad izliječiti?

Trojna terapija

Iako su rani pokušaji kombiniranja ova dva oblika terapije bili neuspješni (previše nuspojava), novija su ispitivanja otkrila da kombinacija ponekad može poboljšati preživljavanje s razumnim nuspojavama.

Treba istaknuti četiri odvojena klinička ispitivanja koja koriste različite kombinacije:

• Kliničko ispitivanje s Imfinzi, Zelboraf, i Cotellić. Bilo je upisano 39 pacijenata.
• Kliničko ispitivanje s spartalizumab, Tafinlar,i Mekinistički. Bilo je upisano 36 pacijenata.
• Kliničko ispitivanje s Keytruda, Tafinlar,i Mekinistički. Bilo je upisano 15 ljudi.
• Kliničko ispitivanje (nakon gornjeg ispitivanja) obuhvatilo je dvije skupine. Jedan korišten Keytruda, Tafinlar, i Mekinistički a drugi primio Tafinlar, mekinist, i placebo (60 osoba).

Sveukupno, stope odgovora (63% do 75%) u kombinaciji liječenja bile su više nego što bi se očekivalo samo kod imunoterapije. Stope odgovora varirale su u različitim studijama, ali obično su oko 75% s ciljanom terapijom i 33% do 40% s imunoterapijom.

Medijan trajanja odgovora (koliko je trajao odgovor) bio je duži nego što se to obično vidjelo ili kod ciljane terapije ili samo kod imunoterapije, a značajan broj ljudi imao je trajan odgovor koji se nastavio u vrijeme objavljivanja studije.

Primjerice, u jednoj je studiji objektivna stopa odgovora bila 71,8%, medijan trajanja odgovora 17,4 mjeseca, a 39,3% ljudi nastavilo je reagirati na lijek kada je studija objavljena (studija se nastavlja kao ispitivanje faze III) .

U studiji koja je usporedila kombiniranu terapiju s ciljanom terapijom i placebom, postignuti su poboljšani rezultati. Medijan preživljenja bez napredovanja bio je otprilike šest mjeseci dulji.

Mehanizam

Umjesto da jednostavno koristi većini droga, smatra se da bi kombiniranje ovih terapija moglo biti sinergično.

Na primjer, ciljane terapije mogu pomoći u sprečavanju širenja raka, dok lijek za imunoterapiju stimulira imunološki sustav da napada stanice raka koje su prisutne. Postoje neki dokazi da je to slučaj, jer tumori u ljudi koji su primali triplet terapiju imaju u prosjeku više T stanica prisutnih u njihovim tumorima (BRAF inhibitori mogu povećati sposobnost T stanica koje su primorane imunoterapijom da prodru u tumor).

Ovdje također postoje detaljni mehanizmi kojima se ovdje treba pozabaviti, na primjer kako kombinacija može utjecati na područje koje okružuje tumor (mikrookoliš tumora) i imunološki nadzor.

Koristi

Terapija trojkom još je uvijek u fazi ispitivanja, iako su aktivna klinička ispitivanja u tijeku i uporaba će u bliskoj budućnosti postati puno raširenija.

Triplet terapija namijenjena je osobama s metastatskim ili neresektabilnim (lokalno uznapredovalim) melanomom i vjerojatno će biti odobrena kao prva linija terapije. Treba ga koristiti samo za ljude koji imaju BRAF pozitivan melanom (otprilike 50% ljudi s metastatskim melanomom), jer BRAF inhibitori mogu zapravo povećati rast tumora koji ne sadrže BRAF mutacije.

Posebna klinička ispitivanja za trostruku terapiju često imaju specifične zahtjeve koji moraju biti ispunjeni da bi se sudjelovalo, kao što je opće dobro zdravlje (s dobrim statusom uspješnosti) i još mnogo toga.

Testiranje

Testiranje BRAF mutacija može se provesti ili putem uzorka tkiva (iz biopsije) ili putem uzorka krvi (tekuća biopsija). Svaka metoda ima prednosti i nedostatke, a u nekim slučajevima onkolozi preporučuju testiranje i jedne i druge ako je moguće.

Dva su pojma koja zbunjuju ljude koji razmišljaju o ciljanoj terapiji. Jedna je heterogenost ili kako se tumori mogu razlikovati u različitim regijama. Na primjer, melanom može biti BRAF pozitivan u jednoj regiji, a negativan u drugoj.

Još jedan izazovan koncept je nesklad ili kako se tumori mogu mijenjati s vremenom. Tumor koji je u početku BRAF negativan može postati BRAF pozitivan kada napreduje ili se širi. Rakovi se neprestano mijenjaju i razvijaju nove mutacije, uključujući neke koje potiču rast karcinoma.

Prije upotrebe triplet terapije

Prije korištenja triplet terapije, važno je razumjeti i potencijalne rizike i koristi za vas kao pojedinca. U kliničkim ispitivanjima i s novoodobrenim lijekovima, također biste trebali razumjeti da neobični ili rijetki nuspojave terapije možda još nisu uočeni. Postmarketinški nadzor lijekova ponekad otkriva štetne učinke koji ranije nisu bili viđeni ili predviđeni.

Lijekovi i doze

Doze i raspored lijekova varirat će ovisno o specifičnoj kombinaciji lijekova koji se koriste. Kao što je napomenuto, procjenjuje se nekoliko različitih kombinacija BRAF / MEK inhibitora i lijekova za imunoterapiju.

Inhibitori BRAF i MEK uzimaju se oralno, a najčešći se lijekovi koriste dva puta dnevno natašte. Važno je razgovarati sa svojim liječnikom o tome što učiniti ako slučajno propustite dozu. Inhibitori kontrolne točke daju se intravenski u infuzijskom centru.

Nuspojave

Specifične nuspojave koje možete očekivati ​​varirat će ovisno o određenim lijekovima koji su vam propisani.

• Nuspojave na inhibitore BRAF / MEK uključuju zadebljanje kože i osip, proljev, vrućicu, mrzlicu, bolove u zglobovima i umor.
• Najčešće nuspojave inhibitora kontrolnih točaka uključuju upalu (pluća, kože, gastrointestinalnog trakta i još mnogo toga) i endokrine probleme (poput hipotireoze).

Pomalo iznenađujuće, kombinacija inhibitora BRAF i inhibitora MEK uzrokuje manje nuspojava od bilo kojeg lijeka koji se koristi sam

Upozorenja i interakcije

Kod starijih ljudi rizik od nuspojava s BRAF inhibitorima je povećan, a osobe starije od 75 godina treba vrlo pažljivo pratiti.

Inhibitore BRAF-a ne smiju koristiti osobe koje imaju tumore koji ne sadrže BRAF mutacije jer ti lijekovi zapravo mogu dovesti do bržeg rasta karcinoma.

Riječ iz vrlo dobrog

Postignut je značajan napredak u liječenju metastatskog melanoma i ciljanom terapijom i imunoterapijom, a sada kombinacije ovih tretmana sugeriraju još veća poboljšanja u preživljavanju. Međutim, ako se tretmani ovo brzo mijenjaju, može biti izazov pronaći ažurirane informacije koje će vam pomoći u donošenju odluka.

Važno je postaviti puno pitanja. Dobivanje drugog mišljenja u centru za rak koji ima liječnike koji su se specijalizirali samo za melanom također može biti korisno. Povezivanje s metastatskom zajednicom karcinoma melanoma na mreži također može biti neprocjenjivo i izvor podrške čak i dok saznate najnovije podatke o svojoj bolesti.