PIK3CA mutacije u metastatskom raku dojke

Sadržaj

• PIK3 mutacije
• Uloga mutacija PIK3CA u raku dojke
• Piqray (Alpelisib) za MBC s PIK3CA mutacijama

Mutacije gena PIK3CA genetske su promjene pronađene kod nekih karcinoma dojke (kao i kod drugih karcinoma) koje izgleda potiču rast tumora. PIK3 (fosfoinozitid 3-kinaza), protein koji proizvodi ovaj gen, dio je signalnog puta koji je opsežno proučavan u nadi da će zaustaviti rast metastatskog karcinoma dojke. Mutacije gena PIK3CA česte su u raku dojke, javljaju se u otprilike 30% do 40% tumora, a najčešće se nalaze u raku dojke pozitivnom na estrogenske receptore.

Čini se da je mutacija važna u razvoju karcinoma, napredovanju i rezistenciji na neke tretmane, uključujući HER2 ciljane terapije i kemoterapiju kod ljudi s HER2 pozitivnim karcinomom dojke. Iako se u prošlosti smatralo da je mutacija povezana s lošijom prognozom, ona može ukazivati ​​na bolju prognozu kod karcinoma dojke pozitivnih na hormonske receptore, barem u prvih deset godina nakon dijagnoze.

Godine 2019. lijek Piqray (alpelisib) odobren je za žene i muškarce u postmenopauzi s metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na hormonske receptore koji je pozitivan na mutaciju PIK3CA. Kada se koristi u ovom okruženju, kombinacija Piqray-a i Faslodexa (fulvestrant) gotovo je udvostručila preživljenje bez progresije kod ljudi koji su napredovali u hormonskoj terapiji.

PIK3 mutacije

Razumijevanje genetskih promjena (genomskih promjena) u stanicama raka ne samo da pomaže istraživačima da bolje razumiju kako rak može rasti i širiti se, već može pružiti ciljeve za lijekove koji mogu kontrolirati rast tumora.

Stanice raka nastaju kada niz mutacija ili drugih genetskih promjena u normalnoj stanici dovedu do stanice koja raste nekontrolirano. Nisu sve mutacije važne za rak.

PIK3 mutacije smatraju se "mutacije vozača, "u tome što se bjelančevine proizvedene genetskom promjenom voziti rast stanice.

Genetske promjene u stanicama raka mogu također pomoći stanici da izbjegne smrt (apoptoza), izmijeni svoj metabolizam i poboljša njenu sposobnost da se oslobodi i putuje u druge dijelove tijela (metastazira).

Za one koji su upoznati s nekim signalnim putovima koji su uključeni u rast karcinoma, PIK3CA je na putu P13K / AKT / mTOR, putu koji je uključen u niz različitih procesa u rastu stanica.

Stanice raka nasuprot normalnim stanicama

Uvjeti i karcinomi povezani s mutacijama PIK3CA

S genetskim ispitivanjem koje je sada dostupno za traženje predispozicija raka, govoreći o genskim mutacijama koje pokreću rast raka može biti vrlo zbunjujuće. To je lakše razumjeti rastavljanjem ovih mutacija na dvije kategorije:

• Klice (naslijeđene) mutacije: Mutacije zametnih linija genetske su promjene prisutne od trenutka začeća (nasljedne) i nalaze se u svakoj stanici u tijelu. Te mutacije mogu povećati rizik od raka, ali obično nisu ciljane u liječenju raka. BRCA mutacije su primjer mutacija zametnih linija. Većina mutacija zametnih linija (poput onih u BRCA genima) javlja se u genima za supresiju tumora, genima koji kodiraju proteine ​​koji funkcioniraju za popravak oštećene DNA (na primjer iz toksina iz okoline) ili eliminiraju stanice koje se ne mogu popraviti kako bi mogle ' t razviti se u stanice raka.
• Somatske (stečene) mutacije: Mutacije poput mutacija PIK3CA smatraju se somatskim mutacijama i stječu se u procesu kada stanica postaje stanica raka. Nalaze se samo u tkivu ili organu zahvaćenom rakom, a ne i u drugim stanicama tijela. Ne smatraju se nasljednima i ne mogu se prenijeti s majke ili oca na dijete. Kada su dostupni lijekovi (ciljane terapije) koji ciljaju ove mutacije, mutacije se nazivaju "ciljanim" (izlječivim) mutacijama ili genetskim izmjenama.

Osim što igraju ulogu u mnogim karcinomima dojke, PIK3CA mutacije zabilježene su i u desetak drugih karcinoma, posebno karcinoma maternice, mokraćnog mjehura, debelog crijeva i karcinoma glave i vrata.

Kada se somatske mutacije PIK3CA pojave u ranom razvoju (embrionalni razvoj), one mogu dovesti do niza rijetkih poremećaja karakteriziranih prekomjernim rastom tkiva. Vrijeme mutacije utječe na vrstu poremećaja prekomjernog rasta; poremećaji koji mogu biti blagi ili teški i kreću se od povećanog prsta, do povećane noge, do masivnog povećanja velikih krvnih žila.

Iznenađujuće, učestalost raka kod ljudi s tim poremećajima prekomjernog rasta nije povećana. Mutacije PIK3CA također su primijećene u nekim benignim kožnim stanjima, poput seboroične keratoze.

Nasljedne (Germline) vs stečene (somatske) mutacije gena

Povijest

Enzim koji kodira gen PIK3CA, fosfoinozitid 3-kinaza (P13K) prvi je put otkriven kao pretvarač signala u rastu stanica 1988. godine, a prvi put pronađen u solidnim karcinomima 2004. Od tada je hiperaktivacija P13K / AKT signalizacije za koju se napominje da je česta genetska promjena u mnogim vrstama karcinoma.

Iako je proučavan niz različitih lijekova koji ciljaju P13K za liječenje metastatskog karcinoma dojke, tek je nedavno utvrđeno da je lijek usmjeren na određenu podjedinicu ovog enzima (alfa podjedinica) učinkovit kod nekih ljudi s metastatskim rak dojke, ali s razumnom toksičnošću.

Lijek Piqray (alpelisib) odobren je u svibnju 2019. za žene u postmenopauzi i muškarce s metastatskim karcinomom dojke koji je napredovao u endokrinoj terapiji.

Uloga mutacija PIK3CA u raku dojke

U raspravi o mutacijama PIK3CA u karcinomu dojke važno je napomenuti da ta mutacija može koegzistirati s drugim genetskim promjenama (poput HER2).

Nekoliko načina na koje se smatra da mutacije PIK3CA igraju ulogu u raku dojke uključuju:

• Razvoj raka dojke: Čini se da mutacije PIK3CA igraju važnu ulogu u onkogenezi ili u prvom redu u procesu razvoja karcinoma. Tome u prilog govori činjenica da se čini da postoji velika učestalost mutacija PIK3CA u stadijumu 0 karcinoma dojke ili DCIS (duktalni karcinom in situ).
• Izbjegavanje stanične smrti: Smatra se da su mutacije PIK3CA povezane sa sposobnošću stanice raka dojke da izbjegne programiranu staničnu smrt (apoptoza).
• Sposobnost širenja: PIK3CA mutacije (stvoreni proteini) mogu poboljšati sposobnost stanica raka da se oslobode i migriraju u druge regije (metastaze).
• Otpor liječenju: PIK3CA mutacije mogu biti povezane s rezistencijom na hormonalne tretmane karcinoma dojke (endokrina rezistencija), rezistencijom na ciljane terapije (posebno HER2 ciljane terapije) i rezistencijom na neke lijekove za kemoterapiju.

Rasprostranjenost i žarišna mjesta

Prevalencija mutacija PIK3CA u raku dojke procijenjena je u nekoliko studija. U studiji iz 2018. godine mutacija je otkrivena u 34,1% do 41,1% biopsija tkiva i 27,5 do 43,3% tekućih biopsija. Međutim, šansa da će pojedinačni tumor dojke imati mutaciju PIK3CA varira ovisno o statusu receptora rak.

Otprilike 80% mutacija događa se u tri "žarišne točke" na genu: H1047R, E545K i E542K.

Karakteristike karcinoma dojke u ranoj fazi

Postoje neke karakteristike povezane s mutacijama PIK3CA u ranom stadiju raka dojke, prema pregledu iz 2018. objavljenom uČasopis za kliničku onkologiju.

• Status receptora: PIK3CA mutacije češće se vide u tumorima koji su pozitivni na estrogenske receptore (ER +), a rjeđe u tumorima koji su bili HER2 pozitivni (HER +). U ovom istraživanju pronađene su mutacije PIK3CA u 37% tumora ER + / HER2-, 22% tumora HER2 + i 18% tumora ER- / HER2-.
• Dob na dijagnozi: Starost ljudi s tumorima koji imaju mutaciju PIK3CA nešto je starija (61 godina u odnosu na 58,4 godine).
• Stupanj tumora: Tumori dojke koji sadrže mutaciju PIK3CA obično su manje agresivni (imaju niži stupanj tumora) od onih bez mutacije.
• Veličina tumora: Tumori s mutacijama PIK3CA obično se dijagnosticiraju na manjoj veličini od onih bez mutacije.
• Prognoza: Iako je utvrđeno da ljudi s rakom dojke koji imaju mutacije PIK3CA imaju bolju stopu preživljavanja bez bolesti u prvim godinama praćenja, posebno tijekom prvih pet godina nakon dijagnoze, to nije bilo točno za ukupnu stopu preživljavanja. Drugim riječima, čini se da su mutacije PIK3CA povezane s boljom prognozom rano nakon postavljanja dijagnoze (posebno u domeni kinaze H1047R), ali čini se da, barem uz postojeće dostupne podatke, nemaju značajan učinak na dugoročnu prognozu s rakom dojke. To može biti povezano s vremenom recidiva i može se promijeniti sada kada su dostupni lijekovi za liječenje ljudi s metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na mutaciju PIK3CA.
• Vrijeme ponavljanja (rano u odnosu na kasno): PIK3CA mutacije češće su u ljudi s rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore, a sada je poznato da je kasna recidiva raka dojke (ponekad čak i nekoliko desetljeća) češća u ovoj situaciji. Nedavni dokazi sugeriraju da je vjerojatnije da će se hormonski pozitivni karcinomi dojke ponoviti (vratiti se) pet do deset godina nakon dijagnoze nego u prvih pet godina.U ljudi koji imaju tumore dojke s mutacijama PIK3CA, preživljenje bez recidiva je bolje nego u onih bez mutacije u razdoblju od dijagnoze do pet godina nakon dijagnoze, i nešto bolje u razdoblju od pet godina do deset godina nakon dijagnoze, ali prognoza nakon deset godina ne utječe.

Učinak mutacija PIK3CA na liječenje raka dojke

Mutacije PIK3CA povezane su i s boljim i s lošijim odgovorom na liječenje raka dojke, ovisno o statusu receptora i vrsti liječenja.

HER2 pozitivni karcinomi dojke

Studija iz 2014. otkrila je da HER2 pozitivni karcinomi dojke s mutacijom PIK3CA (21,4% karcinoma u studiji) imaju manju vjerojatnost postizanja potpunog patološkog odgovora kada se liječe kombinacijom neoadjuvantne kemoterapije (kemoterapije dane prije operacije) i HER2 ciljanih terapija Kemoterapija je bila kombinacija taksana kao što je Taxol (paklitaksel) i antraciklina kao što je Adriamycin (doksorubicin).

To je vrijedilo čak i za ljude koji su liječeni s dva lijeka ciljane terapije HER2, i Herceptinom (trastuzumab) i Tykerbom (lapatinib). Usprkos tome, preživljenje bez bolesti i ukupni opstanak bili su slični i kod onih s mutacijom i bez nje.

Nekoliko naknadnih studija pronašlo je slične rezultate, posebno kod ljudi koji su imali i HER2 pozitivne i pozitivne tumore na estrogenske receptore.

Metastatski karcinom dojke pozitivan na receptore estrogena

Studija iz 2019. otkrila je da su ljudi s metastatskim ER + karcinomom dojke koji su imali tumore s mutacijom PIK3CA u domeni H1047R bili osjetljiviji (bolje reagirali) na lijek Afinitor (everolimus). Afinitor je lijek koji je klasificiran kao mTOR inhibitor .

Sada je dostupan tretman koji cilja posebno mutaciju.

Testiranje

Testiranje mutacije PIK3CA može se obaviti na uzorku tkiva (iz biopsije) ili na uzorku krvi (tekuća biopsija). Tekuća biopsija je manje invazivna, ali ako je test negativan, preporučuje se biopsija tkiva kako bi se tražila mutacija.

Uz odobrenje Piqraya za osobe s metastatskim karcinomom dojke (MBC) s mutacijama PIK3CA, odobren je i popratni dijagnostički test Therascreen. Uz određivanje tko može odgovoriti na Piqray, testiranje može pomoći u predviđanju prognoze s rakom dojke u ranoj fazi i predvidjeti odgovor na druge tretmane.

Piqray (Alpelisib) za MBC s PIK3CA mutacijama

Do nedavno su se ispitivali lijekovi za liječenje metastatskog karcinoma dojke koji ciljaju P13K. Nažalost, toksičnost ovih terapija (koja je ciljala sve podjedinice enzima) ograničila je korist.

Lijek Piqray (alpelisib) bio je prvi inhibitor P13K odobren za rak dojke 2019. Za razliku od prethodnih lijekova, Piqray cilja samo na α podjedinicu (inhibitor specifičan za podjedinicu P13Kα), jedinu podjedinicu koja se obično aktivira.

U kliničkom ispitivanju faze 3 (SOLAR-1) objavljenom u New England Journal of Medicine, kombinacija Piqray-a i Faslodexa (fulvestrant) gotovo je udvostručila stopu preživljavanja bez progresije bolesti s metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na mutacije PIK3CA s 5,7 mjeseci do 11,0 mjeseci.

Piqray je sada odobren za žene u postmenopauzi i za muškarce s metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na estrogenske receptore koji su napredovali u endokrinoj (hormonskoj) terapiji poput tamoksifena ili inhibitora aromataze. Najčešće nuspojave uključuju povišeni šećer u krvi (hiperglikemija), osip i proljev.

Riječ iz vrlo dobrog

Utvrđivanje mutacija prisutnih u tumoru dojke koje potiču rast može pomoći u predviđanju ponašanja ovih karcinoma, potencijalnom odgovoru na liječenje i kvalificiranju ljudi za lijek za koji je utvrđeno da poboljšava preživljavanje bez progresije u metastatskom raku dojke. Iako je postignut veliki napredak u liječenju raka dojke u ranoj fazi, metastatski rak dojke i dalje je izazov za liječenje, sa medijanom preživljavanja od samo tri godine. Vidjeti napredak u liječenju raka u poodmakloj fazi poput ovog ohrabrujuće je i potrebno ako se želi poboljšati stopa preživljavanja.