Sadržaj
- Off-Label agenti: priča o pacijentu
- Genetsko ispitivanje: sredstvo za pametni odabir
- Metode genetskog ispitivanja
- Nakon otkrivanja abnormalnog gena
Unatoč svim tim aspektima nade, 28.000 muškaraca podlegne raku prostate svake godine. U većini slučajeva dolazi do smrtnosti jer rak u konačnici postane otporan na sve gore navedene standardne tretmane. Ako se to dogodi, sljedeći je logičan korak razmotriti tretmane izvan lijeka, poput lijekova koji su odobreni od strane FDA za druge vrste raka, na primjer, rak bubrega ili pluća. Problem je odabir između toliko mnogo opcija. Ako ćete pucati u mrak, koji pištolj biste trebali odabrati?
Off-Label agenti: priča o pacijentu
Potraga za učinkovitim agentom koji nema etiketu može imati veliku isplatu ako vam se posreći. Iz perspektive FDA-e, odobreni lijek može se koristiti za neodobrenu upotrebu kada zdravstveni radnik smatra da je medicinski prikladan za njihovog pacijenta, bilo da je to zato što ne postoji odobreni lijek za liječenje datog stanja ili zato što je pacijent pokušao sve odobrene tretmani bez da se vide rezultati.
Dopustite mi da povežem Billovu priču. Prvi mu je put dijagnosticiran krajem 2010. godine s PSA od 4,2 i Gleasonovim rezultatom 3 + 4, a liječen je kirurškim zahvatom za uklanjanje prostate. Prvi znak daljnjih problema bio je taj što je njegovo izvješće o patologiji pokazalo rak izvan ruba prostate. Njegov Gleasonov rezultat također je povećan na 4 + 5 = 9, a njegov PSA nikada nije pao na nulu nakon uklanjanja prostate.
U ožujku 2011. podvrgnut je zračenju usmjerenom na područje tijela gdje je nekada bila prostata, ali PSA je ostao kratak samo kratko vrijeme. Tada je pokrenuo Lupron, ali njegov je tumor postao otporan u roku od godinu dana. Tijekom sljedeće tri godine liječio se gore navedenim lijekovima, Provenge, Zytiga, Xtandi i Taxotere. Do ljeta 2014., rak se uvelike proširio cijelom koštanom srži. Liječenje Xofigom započeto je u veljači 2014. Nažalost, razvio je progresivno zatajenje koštane srži, uobičajen razvoj kod muškaraca s nekontroliranim karcinomom prostate. Njegova proizvodnja crvenih krvnih zrnaca bila je toliko oslabljena da se mogao održavati na životu samo mjesečnom transfuzijom krvi. Kad je Xofigo zaustavljen u kolovozu 2014., PSA se popeo na preko 120. Billove šanse za život još šest mjeseci bile su manje od jednog od deset.
Do ovog trenutka, drugi je liječnik vodio njegov slučaj. Neposredno prije nego što je prebacio nadzor svoje medicinske njege u moj ured, njegov prethodni liječnik pokrenuo je Billa na lijekovima koji se zovu Mekinist. Mekinist je tableta koja je odobrena od FDA za metastatski melanom. Budući da uporaba za rak prostate (primjena izvan etikete) nije pokrivena osiguranjem, Bill je sam kupio tabletu po cijeni od 10.000 američkih dolara mjesečno. Međutim, njegovo se ulaganje isplatilo. Do prosinca 2014. PSA je pao na 18,96, njegova koštana srž ponovno je počela funkcionirati i više mu nije trebala daljnja transfuzija krvi.
Billovo zdravlje toliko se popravilo da se vratio poslu puno radno vrijeme, pa čak i tijekom sljedeće dvije godine često s obitelji putovao u Europu i razna mjesta u SAD-u. Mekinist se dobro podnosio bez značajnijih nuspojava. Nažalost, njegov rak prostate na kraju je postao otporan na mekinist i rak je počeo napredovati. Naši daljnji intenzivni napori da pronađemo još jedan čarobni metak koji nije poznat bili su neuspješni i on je podlegao bolesti početkom 2016. godine.
Billov mekinist bio je nevjerojatan sretnik. Nakon što je pokazao tako sjajan odgovor na rak, uspio je čak uvjeriti svoje osiguravajuće društvo da pokrije troškove. Postizanje remisije raka u tako kasnoj fazi bolesti doista je izvanredno, što svjedoči o revolucionarnim proizvodima koji se razvijaju u farmaceutskoj industriji. S obzirom na to da se razvijaju mnogi novi agenti, šanse za dobru sreću, poput Billovog slučaja, da se ponove poboljšavaju se.
Genetsko ispitivanje: sredstvo za pametni odabir
Sada je problem u tome što postoji tako velik broj novih sredstava koja se odobravaju kod svih različitih vrsta karcinoma. Kako znati kojeg agenta odabrati? Pokušali smo dati mekinist još nekolicini pacijenata, ali bez vidljive koristi protiv raka. To ne čudi s obzirom na to da rak prostate nije niti jedna bolest. Dugo smo primijetili široku varijaciju u načinu na koji pacijenti reagiraju na različita sredstva. Međutim, postoji još jedno područje brzog tehnološkog napretka koje bi nam moglo pomoći sortirati pacijente za određene terapije. Pojava genetskog ispitivanja tumorskih stanica konačno može dovesti do kraja nasumičnog odabiranja tretmana.
Ideja je odabrati liječenje identificiranjem genetskog profila stanica raka sekvenciranjem gena. Nekontrolirani stanični rast, "rak", rezultat je lošeg ponašanja gena. Specifični mutirani geni koji su povezani sa staničnim rastom mogu se zaključati u položaj "uključeno". Te se mutacije mogu identificirati sekvenciranjem gena. Preko 50 gena je identificirano koji kvari u raku prostate. Genetska analiza tumorskog tkiva pokazuje da su u prosječnoj stanici raka mutirana oko četiri gena. Međutim, broj otkrivenih loših gena može se kretati od jednog do više od 10.
Koliko god uzbudljivo zvučalo obećanje ove vrste "pametnog" odabira, još uvijek postoji niz izazova koje treba prevladati. Sekvenciranje gena može dosljedno identificirati neispravne gene po imenu, ali ne uvijek stvarnu funkciju gena. Kad znamo funkciju, često nemamo određeni lijek za suzbijanje problema koji gene stvara. Čak i kada postoji aktivni lijek za liječenje određenog neispravnog gena druge vrste raka, ne postoji jamstvo da će njegova primjena biti učinkovita i kod raka prostate. Na primjer, smatra se da je mekinist učinkovit u suzbijanju lošeg ponašanja gena zvanogGNAS u bolesnika s melanomom. Međutim, zasad nemamo podatke koji pokazuju da će Mekinist biti učinkovit za pacijente s rakom prostate sGNAS.
Metode genetskog ispitivanja
Zapravo smo pokušali dobiti stanice raka za genetsko testiranje u Billu pomoću skenirane biopsije kostiju. Nažalost, biopsija je bila neuspješna jer nisu dobivene održive tumorske stanice. Naše iskustvo s biopsijom za dobivanje tumorskih stanica iz kosti za genetsko testiranje u bolesnika s rakom prostate bilo je uspješno samo u oko polovice pacijenata kod kojih smo pokušali izvršiti biopsiju. Do nedavno je biopsija kosti bila jedini način pristupa genetskom materijalu u tumorskim stanicama. Biopsija kostiju, međutim, glomazna je i neugodna, što zahtijeva iglu s velikim provrtom. Srećom, tehnologija nastavlja napredovati sve bržim tempom. Najnovije otkriće je otkriće da se tumorska DNA koja se pušta u krv iz umirućih stanica raka može otkriti i testirati krvnim testom.
Testiranje DNK krvi mnogo je lakše od biopsije kosti. Osim faktora pogodnosti, DNA u krvi je i kompozitni DNA koja se oslobađa iz svih tumora u tijelu. Genetski materijal izveden biopsijom pojedinog tumora često neće reći cijelu priču, jer je rak toliko genetski nestabilan da se različita mjesta raka istog pacijenta mogu genetski razlikovati.
Analiza krvi za DNA tumora sada je komercijalno dostupna. Tvrtka koja provodi analizu zove se Guardant Health. Svoju analizu krvi nazivaju Guardant360. Ispitni testovi utvrđuju 70 najčešćih mutacija zabilježenih u raku. Provedene su studije kako bi se ispitalo podudaraju li se abnormalni geni u krvi s abnormalnim genima otkrivenim tradicionalnom biopsijom tumora kod istog pacijenta. Čini se da analiza krvi djeluje izuzetno dobro.
Nakon otkrivanja abnormalnog gena
Vratimo se dakle našoj glavnoj temi korištenja genetski izvedenih informacija za odabir lijekova protiv raka koji se ne liječe kod muškaraca s rakom prostate koji su iscrpili mogućnosti liječenja koje je odobrila FDA. Kada se otkrije abnormalni gen, u osnovi postoje četiri moguća ishoda:
- Nijedna poznata terapija nije povezana s ovim određenim abnormalnim genom raka.
- Za ovaj specifični gen dostupan je tretman za rak prostate koji je odobrila FDA
- Na raspolaganju je tretman koji je odobrila FDA i koji djeluje na drugu vrstu karcinoma (pluća, bubreg, melanom itd.) Koji može imati antikancerogeno djelovanje na rak prostate s ovom specifičnom genskom abnormalnošću.
- Postoje nova sredstva koja se procjenjuju na ovu specifičnu genetsku abnormalnost u kliničkim ispitivanjima bilo kod raka prostate ili neke druge vrste raka. Pacijenti koji imaju ovu vrstu mutacije mogu vjerojatnije reagirati na to određeno sredstvo uzimajući u obzir poznati način djelovanja agensa.
Pozivajući se na gore navedeno u praktičnom smislu, prva dva ishoda neće biti od velike pomoći pacijentima. Točnije, što se tiče drugog ishoda, većina pacijenata koji se podvrgavaju genetskom testiranju na rak prostate ionako su već iscrpili mogućnosti liječenja koje je odobrila FDA. Treći i četvrti ishod su oni koji mogu ukazivati na vrstu terapije koja bi se inače izgubila u pozadini mnoštva opcija koje se ne uzimaju u obzir.
Žalosno je što se Billov genski profil nikada nije mogao dobiti unatoč našim naporima. Utjecaj Mekinista na njegovu dugovječnost i kvalitetu života bio je zaista nevjerojatan. U ovom trenutku ne znamo je li nastupio njegov izvrstan odgovor zbog neispravnosti GNAS-a, drugog gena ili određene kombinacije gena. Međutim, sada ćemo laganim pristupom genetskim informacijama putem ispitivanja krvi pomoću Guardant360 moći saznati koji će tretmani vjerojatno izazvati odgovor na rak na temelju specifičnog genetskog profila svakog pacijenta.