Sadržaj
- Obrasci nasljeđivanja
- Uzroci
- Simptomi
- Muški ALD fenotipovi
- Simptomi ženskog ALD-a
- Dijagnoza
- Probir ALD-a
- Liječenje
- Transplantacija matičnih stanica
- Hormonska nadomjesna terapija
- Lorenzovo ulje
ALD je izuzetno rijedak genetski poremećaj koji pogađa jednu od svakih 20 000 do 50 000 jedinki širom svijeta, uglavnom muškaraca. Može se definitivno dijagnosticirati genetskim testom koji može otkriti mutaciju poznatu kao ABCD1 na X kromosomu. Isti test može se koristiti za prenatalni, novorođenčad i probir.
Iako se simptomi mogu kretati od ranog djetinjstva do kasnijih odraslih godina, mlađi dječaci su najteže pogođeni smrću, koja se obično događa od jedne do 10 godina nakon prve pojave simptoma.
Obrasci nasljeđivanja
Simptomi ALD mogu se razlikovati ovisno o spolu i životnoj fazi kada se prvi puta pojave. ALD je recesivni poremećaj vezan za X, što znači da se genetska mutacija nalazi na X kromosomu, jednom od dva koja određuju spol osobe. Ženke imaju dva X kromosoma (XX), a muškarci jedan X i jedan Y kromosom (XY).
Općenito govoreći, muškarci su najviše pogođeni X-vezanim recesivnim poremećajem, dok su žene općenito nositelji mutacije. Nekoliko je razloga za to:
- Ako par ima dječaka, majka će pridonijeti X kromosomu s mutacijom ABCD1, dok će otac Y kromosomu. Budući da će većina majki imati jedan zahvaćeni X kromosom i jedan normalni X kromosom, dječak će imati 50/50 šansi da naslijedi ALD.
- Ako par ima djevojčicu, izuzetno je rijetko da će majka i otac pridonijeti mutaciji ABCD1. U većini slučajeva djevojčica će imati jedan normalni X kromosom. U ovom slučaju, bolest se može razviti, ali biti daleko blaža jer će normalni X kromosom dominirati nad X kromosomom s recesivnom mutacijom ABCD1.
Uzroci
Mutacija gena ABCD1 uzrokuje iscrpljivanje proteina koji su tijelu potrebni da razgradi molekule masti poznate kao vrlo dugolančane masne kiseline (VLCFA). Čini se da nakupljanje VLCFA koje rezultira ima upalni učinak, postupno uništavajući mijelinsku ovojnicu stanica koje čine bijelu tvar mozga. Također izravno narušava funkciju nadbubrežnih žlijezda i testisa, koji oboje proizvode hormone.
Zašto su ove stanice pogođene, a ne druge, još uvijek nije jasno s obzirom na to da će koncentracija VLCFA biti jednaka u cijelom tijelu. Štoviše, visoke koncentracije VLCFA u krvi ne moraju nužno odgovarati simptomima ALD-a. U stvari, neki ljudi s visokom koncentracijom imat će blaže simptome, dok će žene ponekad imati potpuno normalne vrijednosti VLCFA u krvi.
Općenito govoreći, 99 posto muškaraca s mutacijom ABCD1 imat će abnormalne koncentracije VLCFA.
Simptomi
Čak i ako dijete naslijedi mutaciju ABCD1, simptomi koje mogu doživjeti mogu se dramatično razlikovati. Na kraju, može postojati mnogo različitih varijacija mutacije (genotipovi), od kojih svaka odgovara različitom izražavanju bolesti (fenotip).
Iako znanstvenici još uvijek ne razumiju u potpunosti ove varijacije, uspjeli su opisati fenotipove na temelju zajedničkih karakteristika muškaraca i žena, posebno dobi početka i tipičnog tijeka bolesti.
Muški ALD fenotipovi
Oko 35 posto slučajeva ALD-a razvije se prije 11. godine. Iako muškarci u dobi od 21 do 37 godina predstavljaju još veću skupinu (46 posto), manifestacije bolesti često će biti manje ozbiljne i, u nekim slučajevima, možda nikada neće napredovati dalje od određena faza.
Četiri najčešća muška fenotipa mogu se općenito opisati kako slijedi:
- Djetinji cerebralni ALD javlja se između 4. i 8. godine i povezan je s padom neurološke funkcije, uključujući poremećaj nedostatka pažnje, emocionalnu nestabilnost, hiperaktivnost i poremećajno ponašanje i dovodi do napadaja, spastičnosti, inkontinencije, gubitka motoričkih sposobnosti, sljepoće i eventualnog demencija koja ne reagira.
- Adolescent ALD javlja se između 11 i 21 s istim simptomima kao cerebralna ALD u dječjoj dobi, iako se razvija sporije.
- Adrenomijeloneuropatija (AMN) javlja se između 21. i 37. godine, a karakteriziraju je progresivne bolovi u živcima (neuropatija), poremećena motorička i senzorna funkcija te seksualna disfunkcija. Otprilike 40 posto će preći u cerebralnu ALD.
- Odrasli ALD je vrsta koja ima sve značajke cerebralne ALD, ali bez prethodnih simptoma AMN.
Mnogi dječaci s ALD-om mlađi od 8 godina neće doživjeti cerebralni oblik bolesti, već umjesto toga razvijaju Addisonovu bolest, poremećaj u kojem nadbubrežne žlijezde ne proizvode dovoljno hormona za normalno funkcioniranje tijela. Poznati i kao nadbubrežna insuficijencija, simptomi imaju tendenciju da budu nespecifični i uključuju umor, mučninu, potamnjenje kože i vrtoglavicu pri stajanju.
Postoje neki pojedinci s ABCD1 mutacijom koji uopće ne razvijaju nikakve simptome ALD. Teško je reći koliko ih ima s obzirom da se ALD obično dijagnosticira samo ako se pojave simptomi. Samo ako se provodi pregled novorođenčeta, dijete se može identificirati i pratiti (više o testiranju u nastavku).
Simptomi ženskog ALD-a
Simptomi ALD-a kod žena razvijaju se tek u odrasloj dobi i bit će znatno blaži od muškaraca. Zapravo će većina žena mlađih od 30 godina biti potpuno bez simptoma. Jedina iznimka je Addisonova bolest, koja može napadati bilo koju dob, ali pogađa samo oko 1 posto žena s ALD-om.
Obično se tek nakon 40. godine života prvi put pojave karakteristični simptomi koji se široko klasificiraju prema sljedećim fenotipovima:
- Blaga mijelopatija utjecati će na 55 posto žena s ALD-om, uzrokujući abnormalne i ponekad neugodne osjećaje u nogama, kao i pretjerane reflekse.
- Umjerena do teška mijelopatija, koji pogađa 15 posto žena, karakterizirani su simptomima muškog AMN-a, iako blažim.
- Cerebralna ALD pogađa samo oko 2 posto žena s ALD-om.
Dijagnoza
ALD može biti teško uočiti jer bolest ima toliko varijacija i često se miješa s drugim češćim poremećajima, posebno u ranim fazama.To uključuje poremećaj deficita pažnje / hiperaktivnosti (ADHD) i multipla sklerozu (MS), još jednu bolest uzrokovanu demijelinizacijom živaca.
Ako se sumnja na ALD, prvi korak bio bi mjerenje koncentracije VLCFA u uzorku krvi. To se izvodi testom poznatim pod nazivom plinska kromatografija-masena spektrometrija, koji može otkriti i izmjeriti određene spojeve na temelju njihovih svojstava upijanja svjetlosti. Ako su vrijednosti VLCFA visoke, provelo bi se genetsko testiranje kako bi se potvrdila prisutnost mutacije ABDC1.
Ako se identificiraju cerebralni simptomi, može se naručiti slikovni test poznat kao magnetska rezonancija (MRI). MRI, koji koristi magnetska polja i radio valove za vizualizaciju organa, u stanju je izmjeriti sitne promjene u bijeloj tvari u mozgu. Promjene, ako postoje, mogu se izmjeriti sustavom poznatim kao Loesov rezultat koji ocjenjuje ozbiljnost moždanih abnormalnosti na skali od 0 do 34. Bilo koji rezultat iznad 14 smatra se ozbiljnim.
Probir ALD-a
Genetsko testiranje također se može koristiti za pregled trudnica i novorođenčadi na mutaciju ABCD1. ALD je dodan 2016. godine preporučenom jedinstvenom probirnom panelu (RUSP), saveznom popisu genetskih bolesti koji se preporučuje za državne probirne testove novorođenčadi.
Izazov probira je, naravno, da prisutnost mutacije ABCD1 ne može predvidjeti koliko ozbiljni simptomi mogu biti. S druge strane, to može pomoći da se osigura liječenje odmah ako i kada se pojave simptomi.
Genetski test također se može koristiti za probiranje pred začeća. U takvom slučaju, ako žena pozitivno testira mutaciju ABCD1, što znači da jedan od njezinih X kromosoma nosi mutaciju ABCD1, par će imati 50 posto šanse da dijete dobije neki oblik ALD. Ako je majka pozitivna na testiranju, otac se također može testirati, ali krajnje je vjerojatno da bi i on imao mutaciju ABCD1 osim ako nema ALD i nije mu dijagnosticirana.
Liječenje
Rano utvrđivanje mutacije ABCD1 od vitalne je važnosti za pružanje učinkovitog liječenja ALD-a. Od trenutno korištenih tretmana, samo je transplantacija matičnih stanica krvi (poznata i kao transplantacija matičnih stanica hematopoetske stanice) u stanju zaustaviti gubitak mijelina središnji za razvoj cerebralne ALD.
U međuvremenu, hormonska nadomjesna terapija može se koristiti za liječenje Addisonove bolesti. Sa svoje strane, Lorenzovo ulje, prehrambena intervencija, ostaje vrlo kontroverzan tretman s malo kliničkih dokaza koji podupiru njegovu upotrebu.
Transplantacija matičnih stanica
Transplantacija krvotvornih matičnih stanica (HSCT) složen je postupak u kojem bi dijete s ALD-om prvo bilo izloženo visokim dozama kemoterapije i moguće zračenjem kako bi oslabilo imunološki sustav tako da ne odbaci darovane matične stanice. Nakon toga matične stanice odgovarajućeg davatelja sakupljaju se iz koštane srži ili iz cirkulirajuće krvi i transfuziraju u primatelja.
Kako koštana srž počne "usvajati" ove stanice, počet će proizvoditi proteine koji mogu razbiti nakupljeni VLCFA, obično u roku od nekoliko mjeseci ili čak tjedana.
Iako se pokazalo da HSCT produljuje život i sprečava pogubnije aspekte ALD-a, učinkovitost liječenja može varirati. Štoviše, sam postupak toliko je zahtjevan da će neka djeca, lišena imunološke obrane, umrijeti od infekcije prije nego što se postignu blagodati liječenja. Iz tog se razloga HSCT izvodi samo ako se razviju simptomi cerebralne ALD, naime kod dječaka ili muškaraca.
Prva uspješna transplantacija dogodila se 1990. godine, a od tada postoji i mnogo drugih. Dječaci reagiraju bolje od odraslih i obično pokazuju značajno poboljšanje svojih Loes rezultata (ocjena ozbiljnosti abnormalnosti u mozgu utvrđenih na MRI). Iako transplantacija ne mora nužno poboljšati sve simptome, čini se da sprječava daljnje pogoršanje neurološke ili psihijatrijske funkcije, pokazalo je istraživanje sa Sveučilišta Minnesota.
Jedina stvar koju HSCT ne obnavlja je insuficijencija nadbubrežne žlijezde.
Kada se provodi kod muškaraca, čini se da HSCT zaustavlja, a ne preokreće simptome ALD-a. Iako se mentalna funkcija obično stabilizira, motoričke se funkcije pogoršavaju unatoč liječenju. Štoviše, prema studiji iz bolnice Necker-Enfants Malades u Parizu, rizik od smrti povezane s transplantacijom velik je. Od 14 odraslih muškaraca uključenih u istraživanje, šest ih je umrlo izravno kao rezultat infekcije nakon transplantacije.
Hormonska nadomjesna terapija
Budući da se nadbubrežna insuficijencija, odnosno Addisonova bolest, ne može poništiti transplantacijom matičnih stanica, nadomjesna hormonska terapija (HRT) potrebna je za nadomještanje hormona koji ne proizvode nadbubrežne žlijezde.
Ovisno o težini simptoma, to može uključivati:
- Oralni kortikosteroidni lijekovi poput prednizona ili Cortefa (hidrokortizon) koji se uzimaju jedan do tri puta dnevno
- Oralni Florinef (fludrokortizon acetat) uzima se jednom ili dva puta dnevno
Injekcije kortikosteroida mogu se dati ako ne podnosite oralne verzije. Nuspojave HRT-a uključuju:
- Mučnina
- Glavobolja
- Nesanica
- Promjene raspoloženja
- Polako zacjeljivanje rana
- Lagane modrice
- Slabost mišića
- Menstrualne promjene
- Grčevi
- Visoki krvni tlak
- Osteoporoza
- Glaukom
Lorenzovo ulje
Lorenzovo ulje tretirali su Augusto i Michaela Odone 1985. godine kao posljednji pokušaj izlječenja njihovog sina Lorenza, koji je već imao ozbiljne cerebralne simptome ALD-a. U početku se vjerovalo da je tretman, koji se sastojao od ulja uljane repice i maslinovog ulja, zaustavio, pa čak i preokrenuo tijek bolesti.
Iako Lorenzovo ulje zapravo može normalizirati koncentracije VLCFA u krvi, nije dokazano da njegova upotreba usporava neurološko pogoršanje ili poboljšava funkciju nadbubrežne žlijezde. To sugerira da VLCFA igra manje uloga u napredovanju bolesti nakon što se utvrdi.
Uz to, nema dokaza da Lorenzovo ulje može spriječiti ili odgoditi razvoj ALD-a kod ljudi s mutacijom ABCD1 koji nemaju simptome, što dodatno naglašava koliko još moramo naučiti o bolesti.