Što je angiogeneza kod raka?

Sadržaj

• Definicija i osnove
• Uloga angiogeneze u rastu raka
• Proces angiogeneze
• Regulacija angiogeneze
• Vrste angiogeneze
• Angiogeneza i liječenje raka
• Inhibitori angiogeneze
• Antiangiogena prehrana

Angiogeneza se definira kao stvaranje novih krvnih žila za potporu rastu tkiva. Potrebno je u razvoju djeteta, i to "dobro" u postavljanju popravka tkiva, ali loše u slučaju raka. Angiogeneza je zapravo zaštitno obilježje raka, nužna kako za rast (napredovanje), tako i za širenje (metastaziranje) raka. Prije nego što tumor može narasti na veličinu veću od nekoliko milimetara, potrebne su nove krvne žile kako bi se osigurala odgovarajuća opskrba stanica kisikom i hranjivim tvarima. Budući da tumori ne mogu rasti u odsutnosti angiogeneze, lijekovi koji se nazivaju angiogeneza danas se koriste s nekoliko vrsta karcinoma.

Angiogeneza uključuje nicanje ili cijepanje novih žila iz krvnih žila koje jesu već prisutan (postojeća vaskulatura), za razliku od izraza vaskulogeneza koji znači "podrijetlo" novih krvnih žila. Zbog svoje važnosti angiogenezu pažljivo reguliraju obje tvari koje stimuliraju i inhibiraju proces.

Definicija i osnove

Pojam angiogeneza izveden je iz korijena riječi angio, što znači krv i geneza, što znači tvorba. Pojam limfangiogeneza odnosi se na stvaranje novih krvnih žila i limfnih žila.

Povijest

Koncept angiogeneze prvi je put postavljen pred nekoliko stoljeća, ali ovisnost rasta tumora o angiogenezi nije bila dobro razumjena sve do ranih 1970-ih kada je Judah Folkman sumnjao da sprečavanje stvaranja novih krvnih žila kod malih karcinoma može spriječiti njihov rast. Prvi lijek za inhibiciju angiogeneze odobren je 2004. godine.

Dobra u odnosu na lošu angiogenezu (normalno u odnosu na nenormalno)

Angiogeneza može biti normalan i zdrav tjelesni proces kada su potrebne nove krvne žile. Javlja se kao dio rasta kod djece, kada se sluznica maternice mjesečno odlijeva kod žena s menstruacijom i kada su potrebne nove krvne žile u procesu zacjeljivanja rana. Istraživači zapravo traže načine kako pojačati angiogeneza u okruženju oštećenja tkiva, na primjer nakon srčanog udara.

Međutim, kao i kod mnogih procesa u tijelu, postoji osjetljiva ravnoteža. S rakom, ova formacija novih krvnih žila (angiogeneza) je ono što omogućuje rast tumora.

Angiogeneza znači u osnovi isto što i neovaskularizacija, iako se neovaskularizacija odnosi na bilo koju vrstu krvnih žila (arterija, vena, kapilara, limfna žila).

Angiogeneza nasuprot vaskulogenezi

Postoji niz izraza koji opisuju rast krvnih žila s nekim važnim razlikama. Angiogeneza se odnosi na upotrebu Prije postojanja krvne žile. Nasuprot tome, vaskulogeneza se odnosi na de novo (izvorno) stvaranje krvnih žila u embriju. Te de novo krvne žile proizlaze iz nezrelih stanica poznatih kao angioblasti koje se diferenciraju (postaju zrelije) u endotelne stanice. (Međutim, postoje neka istraživanja koja sugeriraju da vaskulogeneza može igrati ulogu u nekim karcinomima.)

Uloga angiogeneze u rastu raka

Angiogeneza je zanimljiva za rak, jer karcinomi zahtijevaju stvaranje novih krvnih žila da bi rasle i metastazirale. Da bi karcinomi narasli bili veći od otprilike jednog milimetra (1 mm), mora se dogoditi angiogeneza. Rakovi to čine izlučujući tvari koje potiču angiogenezu, a time i rast raka.

Uloga u metastazama (širenje)

Osim što je proces potreban karcinomu za rast i invaziju na susjedna tkiva, angiogeneza je neophodna i za pojavu metastaza. Da bi stanice raka mogle putovati i uspostaviti novi dom negdje izvan svog porijekla, te stanice trebaju donijeti nove krvne žile kako bi podržale svoj rast na svojim novim mjestima.

Proces angiogeneze

Proces angiogeneze uključuje nekoliko koraka koji uključuju endotelne stanice (stanice koje postavljaju žile). To uključuje:

• Pokretanje: Proces angiogeneze mora se aktivirati nekim signalom (prije toga se smatra da se krvne žile moraju proširiti i postati propusnije)
• Klijanje i rast (proliferacija)
• Migracija
• Formiranje cijevi
• Diferencijacija (sazrijevanje)

Rakovi također regrutiraju stanice poznate kao periciti koje su važne za pružanje potpore novim krvnim žilama.

Cijeli proces pažljivo reguliraju proteini koji na bilo koji način mogu dovesti do ravnoteže; bilo da aktivira ili inhibira angiogenezu. U svakom od ovih koraka, mikrookolina tumora ili normalno tkivo koje okružuje tumor igra presudnu ulogu.

Kad se dogodi

Obično se angiogeneza može smatrati "isključenom". Kad su potrebne nove krvne žile za popravak rane ili nakon menstruacije, postupak se može ponovno "uključiti", ali obično za vrlo kratak vremenski period. Čak i kad je angiogeneza "uključena", ona se pažljivo regulira signalima u okolnom okruženju.

Smatra se da nedostatak kisika (hipoksija) u tumoru potiče angiogenezu. To se događa kada je omjer površine i volumena tumora prenizak da bi samo difuzija mogla "nahraniti" tumor. Kao odgovor na hipoksiju, stanice karcinoma šalju poruke ili "signale" krvnim žilama u blizini koje stimuliraju žile da rastu u novim nastavcima koji će opskrbiti tumor.

Ovo je primjer važnosti mikrookoline tumora, jer stanice raka zapravo "vrbuju" normalne stanice u svojoj blizini kako bi pomogle u njihovom rastu.

(Pojedinosti ovog signaliziranja izvan su dosega ovog članka, ali smatra se da hipoksija u stanicama raka rezultira proizvodnjom faktora koji je induciran hipoksijom. Ovaj faktor, pak, povećava ekspresiju gena (dovodi do proizvodnje kodiranih proteina zbog gena), koji dovode do angiogeneze. Jedan od tih gena je VEGF.)

Kako se događa

Kao odgovor na hipoksiju, stanice raka mogu same lučiti signale ili utjecati na druge stanice da luče signale. Primjer jednog od ovih glasnika je VEGF ili vaskularni enodotelni faktor rasta. VEGF se, pak, veže na VEGF receptore na normalnim endotelnim stanicama (stanice koje postavljaju krvne žile) signalizirajući im da rastu (i povećavajući njihovo preživljavanje). Međutim, kod karcinoma angiogeneza zahtijeva i aktivacijske čimbenike i inhibiciju inhibitornih čimbenika.

Regulacija angiogeneze

Koristili smo gornji primjer VEGF-a, ali zapravo postoje deseci proteina koji i aktiviraju i inhibiraju angiogenezu. Iako je povećana aktivnost aktivacijskih čimbenika važna, smatra se da sama aktivacija nije dovoljna da bi se angiogeneza mogla pojaviti u karcinomu. Čimbenici koji inhibiraju rast krvnih žila također moraju pokazivati ​​manje aktivnosti nego što bi inače.

Čimbenici aktivacije i aktiviranja

Postoji niz različitih bjelančevina koje mogu stimulirati (aktivirati angiogenezu) različitim signalnim putovima. Neki od njih uključuju

• Faktor vaskularnog endotela rasta (VEGF): VEGF se "izražava" u otprilike 50% karcinoma
• Faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF)
• Osnovni faktor rasta fibroblasta (bFGF)
• Transformiranje čimbenika rasta
• Faktor nekroze tumora (TNF)
• Epidermalni faktor rasta
• Čimbenik rasta hepatocita
• Stimulacijski faktor kolonije granulocita
• Čimbenik rasta posteljice
• Interleukin-8
• Ostale tvari, uključujući ostale citokine, enzime koji razgrađuju krvne žile i još mnogo toga

Aktivacijski čimbenici često djeluju zajedno u rastu tumora. Na primjer, endotelne stanice koje se aktiviraju pomoću VEGF mogu lučiti faktor rasta izveden iz trombocita. PDGF se pak vežu za receptore na pericitima (gore spomenute potporne stanice). Ovo vezanje uzrokuje da periciti luče više VEGF, što pospješuje postupak.

Inhibitori i angiogeni inhibitori

Postoji i niz tvari koje igraju inhibitornu ulogu u zaustavljanju ili sprečavanju angiogeneze. Neki od njih uključuju:

• Angiostatin
• Endostatin
• Interferon
• Faktor trombocita 4
• Protein trombospondin-1 (čini se da ovaj protein inhibira rast i migraciju endotelnih stanica i aktivira enzime koji uzrokuju staničnu smrt)
• Prolaktin
• Interleukin-12

Kao što je napomenuto, angiogeneza kod karcinoma zahtijeva i aktivaciju i smanjenu inhibiciju čimbenika angiogeneze. Primjer kako se to događa je u prisutnosti mutacija TP53 (mutacije pronađene u otprilike polovici karcinoma). Gen p53 kodira protein (tumorski protein 53) koji štiti od razvoja karcinoma. Kada je protein nenormalan (proizvodi ga mutirani gen), jedan od učinaka je i smanjenje proizvodnje trombospondina-1, inhibicijskog čimbenika.

Regulacija angiogeneze i metastaza

Regulacija (ravnoteža aktivacijskih i inhibitornih čimbenika) angiogeneze može vam pomoći objasniti zašto je vjerojatnije da se karcinomi šire u neka tkiva (poput kostiju, jetre ili pluća) od drugih. Neka tkiva proizvode više inhibicijskih čimbenika od drugih.

Vrste angiogeneze

Dvije su glavne vrste angiogeneze (postoje i rjeđe vrste o kojima se ovdje ne govori):

• Klijanje angiogeneze: Klijanje angiogeneze najbolje je shvaćeni oblik angiogeneze i opisuje kako nove krvne žile u osnovi niču iz postojećih žila, slično kao što raste stablo grana kako drvo raste u veličini.
• Spliting angiogeneza: Također se naziva intususceptivna angiogeneza, spliting angiogeneza prvi je put opisana 1986. godine

Važno je napomenuti da kada angiogenezu izazove hipoksija (kao kod raka), proizvedene krvne žile nisu "normalne", već strukturno abnormalne, tako da se neravnomjerno raspoređuju u tumoru, pa čak i tada protok krvi može biti neujednačen i nedosljedan.

Angiogeneza i liječenje raka

Rješavanje angiogeneze može igrati ulogu u liječenju upotrebom inhibitora angiogeneze, ali važno je napomenuti da angiogeneza može utjecati i na druge tretmane. Primjerice, stvaranje novih krvnih žila (budući da se razlikuju od normalnih krvnih žila) može ometati sposobnost kemoterapijskih lijekova da dođu do tumora.

Inhibitori angiogeneze

Inhibitori angiogeneze (lijekovi protiv angiogeneze) su lijekovi koji blokiraju sposobnost tumora da tvore nove krvne žile, a time i rastu i šire se. Ti lijekovi mogu ometati proces angiogeneze na nekoliko različitih točaka. Neki od ovih lijekova inhibiraju angiogenezu izravnim vezanjem na VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) tako da više ne može slati signale koji stimuliraju proces. Ostali lijekovi djeluju na različitim mjestima u procesu. Budući da posebno ciljaju putove koji sudjeluju u rastu karcinoma, nazivaju se ciljanim terapijama.

Za razliku od mnogih lijekova protiv raka, ti lijekovi ponekad mogu djelovati na različite vrste raka. Uz to, može postojati manje zabrinutosti zbog razvoja rezistencije, kao što je to slučaj s toliko trenutno dostupnih tretmana. No, normalne stanice u blizini tumora (mikrookolina tumora) mogu ometati njihov učinak stvaranjem proteina koji omogućuju nastavak angiogeneze, a smatra se da je to ometanje barem djelomično odgovorno za manju učinkovitost lijekova u ljudi u usporedbi s ono što je viđeno u laboratoriju.

Neki trenutno dostupni lijekovi i karcinomi za koje se ponekad koriste uključuju:

• Afinitor ili Zortress (everolimus): Metastatski rak dojke, neuroendokrini tumori (gušterače ili PNET-ova), rak bubrega, astrocitom džinovskih subependimalnih stanica (benigni tumor na mozgu)
• Avastin (bevacizumab): Rak pluća, rak bubrega i rak debelog crijeva.
• Caprelsa (vandetanib): Rak štitnjače (medularni)
• Cometriq (kabozantinib): Rak bubrega, medularni rak štitnjače
• Cyramza (ramucirumab): Rak želuca, kolorektalni karcinom, rak pluća
• Inlyta (aksitinib): Rak bubrega
• Lenvima (lenvatinib mezilat)
• Nexavar (sorafenib): Rak bubrega, rak jetre, rak štitnjače
• Revlimid (lenalidomid): Višestruki mijelom, limfom plaštnih ćelija
• Stivarga (regorafenib): Gastrointestinalni stromalni tumori, rak debelog crijeva
• Sutent (sunitinib): Rak bubrega, neuroendokrini tumori gušterače, gastrointestinalni stromalni tumori
• Synovir ili Thalomid (talidomid): Višestruki mijelom
• Votrijent (pazopanib): sarkom mekih tkiva, rak bubrega
• Zaltrap (ziv-afibercept): Rak debelog crijeva

Angiogeneza u kombinaciji s drugim tretmanima raka

Inhibitori angiogeneze obično su najučinkovitiji u kombinaciji s drugim tretmanima poput kemoterapije. Razlog tome je lakše razumjeti promatrajući mehanizam djelovanja inhibitora angiogeneze. Inhibitori angiogeneze ne ubijaju stanice raka, već jednostavno rade na tome da spriječe njihov rast i širenje (metastaziranje). Stoga, da bi se riješili tumora, ostale lijekove treba kombinirati s tim lijekovima.

Nuspojave

Angiogeneza ima česte nuspojave kao što su umor, proljev, loše zacjeljivanje rana i hipotireoza, ali ponekad mogu rezultirati i ozbiljnim nuspojavama. Neki od njih uključuju:

• Hemoragija
• Krvni ugrušci
• Visoki krvni tlak
• Zastoj srca
• Perforacija probavnog trakta
• Stražnji reverzibilni sindrom leukoencefalopatije, stanje mozga koje može dovesti do glavobolje, zbunjenosti, gubitka vida i napadaja

Antiangiogena prehrana

Uloga antiangiogene hrane (hrana koja sadrži komponente koje inhibiraju angiogenezu) u liječenju raka kod ljudi je nepoznata, premda su predklinička istraživanja (istraživanja u laboratoriju i na životinjama) sugerirala da bi prehrana mogla igrati ulogu.Međutim, kada govorimo o prehrani, važno je naglasiti da antiangiogena dijeta - čak i ako se u budućnosti utvrdi da pomaže u liječenju raka - nije zamjena za standardno liječenje raka.

Ipak, mnoga hrana koja bi se mogla klasificirati kao antiangiogena dio je zdrave prehrane koju preporučuje većina onkologa. Neke od ovih namirnica uključuju:

• Krstasto povrće: brokula, cvjetača, kelj, prokulica, rotkvica
• Hrana od agruma: naranče, limuni, grejp
• Začini: češnjak, peršin, tumerik, muškatni oraščić
• Bobice: maline, borovnice, kupine, jagode

Studije koje se bave ulogom specifičnih namirnica u zdravlju i bolestima miješale su se i ponekad razočaravale, a čini se da je ključna prehrana bogata raznovrsnom hranom koja sadrži različite fitokemikalije (biljne kemikalije). Iz tog razloga, Američki institut za istraživanje raka preporučuje jesti hranu "duge" svaki dan. Mediteranska prehrana povezana je s manjim rizikom od smrti u cjelini, a studija iz 2019. otkrila je da je mediteranska prehrana vrlo bogata antiangiogenom hranom.

Hrana koja može pomoći u borbi protiv raka pluća

Angiogeneza u drugim zdravstvenim uvjetima

Angiogeneza igra ulogu ne samo u raku, već iu mnogim zdravstvenim stanjima. Disregulirana angiogeneza važna je za:

• Ateroskleroza
• Dijabetička retinopatija
• Starosna degeneracija makule
• Neka autoimuna stanja, poput reumatoidnog artritisa i psorijaze

Baš kao što su tretmani za zaustavljanje ili smanjenje angiogeneze utvrđeni učinkovitim u liječenju nekih vrsta raka i mogu pomoći kod nekih očnih bolesti i autoimunih stanja, pronalaženje načina za poticanje angiogeneze moglo bi se pokazati korisnim kod ishemijske bolesti srca (bolesti srca zbog nedostatka protoka krvi u koronarne arterije), čirevi na koži kod osoba s dijabetesom, perifernim vaskularnim bolestima i u promicanju zacjeljivanja rana.

Riječ iz vrlo dobrog

Istraživanje angiogeneze kod raka kritično je jer igra ulogu u rastu i širenju svi vrste karcinoma kao i druge bolesti. Budući da postupak zahtijeva regrutiranje normalnih stanica u blizini tumora, istraživanja koja sada promatraju tkivno mikrookruženje nadat će se baciti više svjetla na to zašto je inhibicija angiogeneze do danas dovela do manje nego optimalnih odgovora u liječenju karcinoma.