Što su onkogeni i protoonkogeni?

Sadržaj

• Kako onkogeni uzrokuju rak
• Povijest
• Vrste i primjeri
• Onkogeni i liječenje raka

Onkogeni su mutirani geni koji mogu pridonijeti razvoju karcinoma. U svom nemitiranom stanju, svi imaju gene koji se nazivaju proto-onkogenima. Kada su proto-onkogeni mutirani ili povećani u brojkama (pojačanje) zbog oštećenja DNA (poput izloženosti kancerogenima), proteini proizvedeni od ovih gena mogu utjecati na rast, proliferaciju i preživljavanje stanice i potencijalno rezultirati nastankom malignog tumora.

Postoje mnoge provjere i ravnoteže, a za razvoj karcinoma najčešće su potrebne mutacije ili druge genetske promjene i onkogena i gena za supresiju tumora (geni koji proizvode proteine ​​koji popravljaju ili uklanjaju oštećene stanice).

Kako onkogeni uzrokuju rak

Rak se javlja najčešće kada a niz mutacija proto-onkogena (zbog čega oni postaju onkogeni) i gena za supresiju tumora rezultira stanicom koja nekontrolirano raste i nekontrolirano. Razvoj raka, međutim, puno je lakše razumjeti promatrajući različite korake i nedostatak regulacije koji se događa s vremenom.

Proto-onkogeni i onkogeni

Proto-onkogeni su normalni geni prisutni u DNK-u svih. Ti su geni "normalni" jer igraju važnu ulogu u normalnom rastu i dijeljenju stanica, a posebno su vitalni za rast i razvoj fetusa tijekom trudnoće.

Ti geni funkcioniraju kao nacrt koji kodira proteine ​​koji pokreću rast stanica. Problem nastaje kada se ti geni mutiraju ili aktiviraju kasnije u životu (ako postanu onkogeni), gdje mogu rezultirati stvaranjem kancerogenog tumora.

Većina onkogena započinje kao normalni proto-onkogeni. Proteini koje proizvode onkogeni, međutim, razlikuju se od proteina koji proizvode protoonkogeni po tome što im nedostaju normalne regulatorne funkcije.

Dok su proizvodi (proteini) koje proizvode proto-onkogeni podložni prisutnosti čimbenika rasta i drugim signalima za poticanje rasta stanica, proizvodi onkogena mogu dovesti do rasta stanica čak i kada ti drugi signali nisu prisutni. Kao rezultat, stanice počinju nadmašivati ​​normalne okolne stanice i tvore tumor.

Načini aktivacije (Kako proto-onkogeni postaju onkogeni)

Postoji niz načina na koje se normalni proto-onkogeni mogu aktivirati (promijeniti) tako da postanu onkogeni. Proces može započeti kada kancerogeni (agensi koji uzrokuju rak) u okolišu izazovu mutaciju ili pojačanje proto-onkogenog.

Studije na životinjama pokazale su da kemijski kancerogeni mogu uzrokovati mutacije koje se pretvaraju ras proto-onkogeni do onkogena. Ovo je otkriće prikladno, jer su mutacije KRAS-a u karcinomu pluća češće kod ljudi koji puše nego nikad.

Međutim, oštećenje DNA može se dogoditi kao nesreća tijekom normalnog rasta stanica; čak i kad bismo živjeli u svijetu bez karcinogena, pojavio bi se rak.

Oštećenje DNA može imati jedan od nekoliko oblika:

• Točkaste mutacije: Promjene u jednoj bazi (nukleotid), kao i insercije ili delecije u DNA mogu rezultirati supstitucijom jedne aminokiseline u proteinu koji mijenja funkciju.
• Pojačanja gena: Dodatne kopije gena rezultiraju stvaranjem ili "ekspresijom" većeg dijela genskog proizvoda (proteina koji dovode do rasta stanica).
• Translokacije / preslagivanja: Premještanje dijela DNA s jednog mjesta na drugo može se dogoditi na nekoliko načina. Ponekad se proto-onkogen premjesti na drugo mjesto na kromosomu, a zbog mjesta dolazi do veće ekspresije (stvaraju se veće količine proteina). U drugim slučajevima, proto-onkogen se može spojiti s drugim genom koji čini proto-onkogen (danas onkogen) aktivnijim.

Mutacije se također mogu pojaviti u regulatornoj ili promotorskoj regiji u blizini proto-onkogena.

Onkogeni naspram gena za suzbijanje tumora

Postoje dvije vrste gena koji kada mutiraju ili se na neki drugi način promijene mogu povećati rizik od razvoja karcinoma: onkogeni i geni za supresiju tumora. Kombinacija promjena u oba ova gena često je uključena u razvoj raka.

Čak i kad se dogodi oštećenje DNA poput točkastih mutacija da pretvori proto-onkogen u onkogen, mnoge od tih stanica se popravljaju. Druga vrsta gena, geni za supresiju tumora, kodiraju proteine ​​koji funkcioniraju za popravak oštećene DNA ili uklanjanje oštećenih stanica.

Ti proteini mogu pomoći u smanjenju rizika od raka čak i kada je prisutan onkogen. Ako su prisutne i mutacije u genima supresorima tumora, vjerojatnost nastanka raka veća je jer se abnormalne stanice ne popravljaju i nastavljaju preživjeti umjesto da prolaze apoptozu (programiranu smrt stanice).

Postoji nekoliko razlika između onkogena i gena za supresiju tumora:

Onkogeni

• Najčešće autosomno dominantni, što znači da samo jednu kopiju gena treba mutirati kako bi se povećao rizik od raka

• Uključen mutacijom (dobitak funkcije)

• Može se vizualizirati kao gas, kada se ćelija gleda kao automobil

Geni za suzbijanje tumora

• Najčešće (ali ne uvijek) autosomno recesivno, mora doći do mutacije u obje kopije prije nego što poveća rizik od razvoja karcinoma

• Isključeno mutacijom

• Može se vizualizirati kao papučica kočnice, kada se ćelija gleda kao automobil

Od mutacija do raka

Kao što je ranije spomenuto, rak obično započinje nakupljanjem mutacija u stanici, uključujući one u nekoliko proto-onkogena i nekoliko gena za supresiju tumora. Jedno vrijeme se smatralo da je aktivacija onkogena koja je rezultirala rastom izvan kontrole sve što je potrebno za pretvaranje normalne stanice u stanicu raka, ali sada znamo da su najčešće potrebne i druge promjene (poput promjena koji produžuju preživljavanje poremećenih stanica).

Te promjene ne samo da dovode do stanica koje nekontrolirano rastu i dijele se, već također ne reagiraju na normalne signale da stanice umru, ne poštuju granice s drugim stanicama (gube inhibiciju kontakta) i druge karakteristike zbog kojih se stanice raka ponašaju drugačije nego normalne stanice.

Stanice raka nasuprot normalnim stanicama: kako se razlikuju?

Nekoliko je vrsta karcinoma povezano s samo mutacijama jednog gena, a primjer je retinoblastom u djetinjstvu uzrokovan mutacijom gena poznatog kao RB1.

Nasljednost (Germline) naspram stečenih (somatskih) mutacija

Razgovor o mutacijama i raku može biti zbunjujući jer postoje dvije različite vrste mutacija koje treba razmotriti.

• Mutacije zametnih linija: Nasljedne ili zametne mutacije su mutacije gena koje su prisutne pri rođenju i postoje u svim stanicama tijela. Primjeri mutacija zametnih linija su oni u BRCA genima (geni za supresiju tumora) i ne-BRCA geni koji povećavaju rizik od razvoja raka dojke.
• Somatske mutacije: Somatske ili stečene mutacije su one koje se javljaju nakon rođenja i ne prenose se s jedne generacije na drugu (koje nisu nasljedne). Te mutacije nisu prisutne u svim stanicama, već se javljaju u određenom tipu stanica u procesu kada ta stanica postaje zloćudna ili kancerogena. Mnoge ciljane terapije koje se koriste za liječenje raka osmišljene su kako bi se pozabavile promjenama u staničnom rastu uzrokovanim upravo tim mutacijama.

Onkoproteini

Onkoproteini su proizvod (proteini) za koje onkogeni kodiraju i nastaju kada se gen transkribira i prevede (postupak "zapisivanja koda" na RNA i proizvodnja proteina).

Postoje mnoge vrste onkoproteina, ovisno o specifičnom prisutnom onkogenu, ali većina radi na poticanju rasta i diobe stanica, inhibiranju stanične smrti (apoptoze) ili inhibiranju stanične diferencijacije (proces kojim stanice postaju jedinstvene). Ti proteini također mogu igrati ulogu u napredovanju i agresivnosti tumora koji je već prisutan.

Povijest

Koncept onkogena teoretizirao se više od stoljeća, ali prvi onkogen nije izoliran sve do 1970. godine kada je otkriven onkogen u virusu koji izaziva rak, a naziva se virus rous sarkoma (pileći retrovirus). Bilo je dobro poznato da neki virusi i drugi mikroorganizmi mogu uzrokovati rak i zapravo ti nevidljivi organizmi uzrokuju 20% do 25% karcinoma u svijetu i oko 10% u Sjedinjenim Državama.

Većina karcinoma, međutim, ne nastaje u odnosu na zarazni organizam, a 1976. je utvrđeno da su mnogi stanični onkogeni mutirani proto-onkogeni; geni koji su normalno prisutni u ljudi.

Od tada se puno naučilo o tome kako ti geni (ili proteini za koje kodiraju) funkcioniraju, uz neke od uzbudljivih napretka u liječenju raka koji su proizašli iz ciljanja onkoproteina odgovornih za rast karcinoma.

Vrste i primjeri

Različite vrste onkogena imaju različite učinke na rast (mehanizmi djelovanja), a za njihovo razumijevanje korisno je pogledati što je sve uključeno u normalnu proliferaciju stanica (normalan rast i diobu stanica).

Većina onkogena regulira proliferaciju stanica, ali neki inhibiraju diferencijaciju (proces stanica postaju jedinstvene vrste stanica) ili potiču preživljavanje stanica (inhibiraju programiranu smrt ili apoptozu). Nedavna istraživanja također sugeriraju da proteini koje proizvode neki onkogeni djeluju na suzbijanje imunološkog sustava, smanjujući šansu da abnormalne stanice prepoznaju i eliminiraju imunološke stanice poput T-stanica.

Rast i podjela stanice

Evo vrlo pojednostavljenog opisa procesa rasta i diobe stanica:

1. Mora biti prisutan faktor rasta koji potiče rast.
2. Faktori rasta vežu se za receptor za faktor rasta na površini stanice.
3. Aktivacija receptora faktora rasta (zbog vezanja faktora rasta) aktivira proteine ​​koji pretvaraju signal. Slijedi kaskada signala za učinkovit prijenos poruke u jezgru stanice.
4. Kada signal dosegne jezgru stanice, transkripcijski faktori u jezgri započinju transkripciju.
5. Proteini staničnog ciklusa tada utječu na napredovanje stanice kroz stanični ciklus.

Iako postoji više od 100 različitih funkcija onkogena, oni se mogu rastaviti na nekoliko glavnih tipova koji normalnu stanicu pretvaraju u samodostatnu stanicu raka. Važno je napomenuti da nekoliko onkogena proizvodi proteine ​​koji djeluju u više od jednog od ovih područja.

Čimbenici rasta

Neke stanice s onkogenima postaju samodostatne stvaranjem (sintetiziranjem) čimbenika rasta na koje reagiraju. Povećanje faktora rasta samo po sebi ne dovodi do raka, ali može uzrokovati brzi rast stanica što povećava šansu za mutacije.

Primjer uključuje proto-onkogeni SIS koji kada mutira rezultira hiperprodukcijom faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF). Povećani PDGF prisutan je kod mnogih karcinoma, posebno karcinoma kostiju (osteosarkom) i jedne vrste tumora na mozgu.

Receptori faktora rasta

Onkogeni mogu aktivirati ili povećati receptore faktora rasta na površini stanica (na koje se faktori rasta vežu).

Jedan primjer uključuje onkogen HER2 koji rezultira značajno povećanim brojem HER2 proteina na površini stanica karcinoma dojke. Otprilike u 25% karcinoma dojke HER2 receptori se nalaze u brojevima 40 do 100 puta većim nego u normalnim stanicama dojke. Sljedeći je primjer receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR), koji se nalazi u oko 15% karcinoma pluća nemalih stanica.

Proteini za transdukciju signala

Ostali onkogeni utječu na proteine ​​koji sudjeluju u prijenosu signala od receptora stanice do jezgre. Od ovih onkogena, obitelj ras je najčešća (KRAS, HRAS i NRAS) koja se nalazi u otprilike 20% karcinoma. BRAF u melanomu također je u ovoj kategoriji.

Nereceptorske proteinske kinaze

Ne-receptorske proteinske kinaze također su uključene u kaskadu koja prenosi signal za rast od receptora do jezgre.

Poznati onkogen koji sudjeluje u kroničnoj mijelogenoj leukemiji je gen Bcr-Abl (Philadelphia kromosom) uzrokovan translokacijom segmenata kromosoma 9 i kromosoma 22. Kada se protein koji proizvodi ovaj gen, tirozin kinaza, kontinuirano proizvodi rezultira kontinuiranim signalom da stanica raste i dijeli se.

Čimbenici transkripcije

Transkripcijski faktori su proteini koji reguliraju ulazak stanica i njihov napredak kroz stanični ciklus.

Primjer je gen Myc koji je pretjerano aktivan u karcinomima kao što su neke leukemije i limfomi.

Proteini za kontrolu staničnog ciklusa

Proteini za kontrolu staničnog ciklusa proizvodi su onkogeni koji mogu utjecati na stanični ciklus na više različitih načina.

Neki, poput ciklina D1 i ciklina E1 rade na napredovanju kroz određene faze staničnog ciklusa, poput kontrolne točke G1 / S.

Regulatori apoptoze

Onkogeni također mogu proizvoditi onkoproteine ​​koji smanjuju apoptozu (programiranu staničnu smrt) i dovode do produljenog preživljavanja stanica.

Primjer je Bcl-2, onkogen koji stvara protein povezan sa staničnom membranom koji sprečava staničnu smrt (apoptozu).

Onkogeni i liječenje raka

Istraživanje onkogena imalo je značajnu ulogu u nekim novijim mogućnostima liječenja raka, kao i razumijevanje zašto neki određeni načini liječenja možda neće uspjeti kod nekih ljudi.

Rakovi i ovisnost o onkogenu

Stanice raka imaju tendenciju da imaju mnogo mutacija koje mogu utjecati na brojne procese u rastu stanice, ali neki od tih onkogena (mutirani ili oštećeni proto-onkogeni) imaju veću ulogu u rastu i preživljavanju stanica raka od drugih. Na primjer, postoji nekoliko onkogena koji su povezani s rakom dojke, ali samo nekoliko koji se čine ključnim za napredovanje raka. Oslanjanje karcinoma na ove određene onkogene naziva se ovisnost o onkogenu.

Istraživači su iskoristili ovo oslanjanje na određene onkogene - poslovičnu "Ahilovu petu" raka - kako bi dizajnirali lijekove koji ciljaju proteine ​​proizvedene od ovih gena. Primjeri uključuju:

• Lijek Gleevec (imatinib) za kroničnu mijelogenu leukemiju koja cilja pretvarač signala abl
• HER2 ciljane terapije koje ciljaju stanice s ovisnošću o onkogenu HER-2 / neu u raku dojke
• EGFR ciljane terapije za karcinome s EGFR ovisnošću o onkogenu kod raka pluća
• BRAF inhibitori kod melanoma s BRAF ovisnošću o onkogenu
• Lijekovi kao što je Vitrakvi (larotrektinib) koji inhibiraju proteine ​​proizvedene od NTRK fuzijskih gena i mogu biti učinkoviti u brojnim vrstama karcinoma koji sadrže onkogen
• Ostale ciljane terapije uključujući lijekove koji ciljaju Kras na karcinom gušterače, ciklin D1 kod karcinoma jednjaka, ciklin E kod karcinoma jetre, beta-katenin kod karcinoma debelog crijeva i još mnogo toga

Onkogeni i imunoterapija

Razumijevanje proteina koje proizvode onkogeni također je pomoglo istraživačima da počnu shvaćati zašto neki ljudi s rakom mogu bolje reagirati na lijekove za imunoterapiju od drugih, na primjer, zašto ljudi s rakom pluća koji sadrže mutaciju EGFR imaju manju vjerojatnost da odgovore na inhibitore kontrolnih točaka.

2004. jedan je istraživač otkrio da stanice raka s RAS mutacijama također proizvode citokin (interleukin-8) koji djeluje na suzbijanje imunološkog odgovora. Veliki postotak karcinoma gušterače ima RAS mutacije i smatra se da suzbijanje imunološkog odgovora onkogenom može objasniti zašto su lijekovi za imunoterapiju relativno neučinkoviti u liječenju ovih karcinoma.

Ostali onkogeni za koje se čini da negativno utječu na imunološki sustav uključuju EGFR, beta-katenin, MYC, PTEN i BCR-ABL.

Riječ iz vrlo dobrog

Razumijevanje proto-onkogena, onkogena i gena za supresiju tumora pomaže istraživačima da razumiju i procese koji rezultiraju stvaranjem i napredovanjem raka i metode liječenja karcinoma temeljenih na određenim učincima proizvoda onkogena. Kako budu postajale dostupne daljnje informacije, vjerojatno će ta otkrića dovesti ne samo do daljnjih terapija za liječenje raka, već će pomoći u razotkrivanju procesa kojima rak započinje, tako da se mogu poduzeti i preventivne akcije.