Sadržaj
- Kako HIV ometa razvoj cjepiva
- Prepreke za svladavanje
- Poticanje široko neutralizirajućih antitijela
- Vraćanje imunološkog integriteta
- Udaranje i ubijanje latentnog HIV-a
Na neki je način to poštena procjena, s obzirom na to da još nismo vidjeli održivog kandidata za cjepivo. S druge strane, znanstvenici su, zapravo, posljednjih godina napravili ogromne korake, stekavši veći uvid u složenu dinamiku zaraze HIV-om i odgovor tijela na takvu infekciju. Ti su pomaci toliko uzbudljivi da neki sada vjeruju da bi cjepivo moglo biti moguće u sljedećih 15 godina (među njima i dobitnica Nobelove nagrade i suotkrivačica HIV-a Françoise Barré-Sinoussi).
Hoće li takvo cjepivo biti pristupačno, sigurno i lako primjenjivati i distribuirati svjetskoj populaciji, tek ćemo vidjeti. No ono što zasigurno znamo jest da će se trebati riješiti niz ključnih prepreka ako se bilo koji takav kandidat ikad pomakne dalje od faze dokazivanja koncepta.
Kako HIV ometa razvoj cjepiva
S najosnovnijeg stajališta, napore na razvoju cjepiva protiv HIV-a omela je genetska raznolikost samog virusa. Ciklus replikacije HIV-a nije samo brz (nešto više od 24 sata), već je sklon čestim pogreškama, izbacujući mutirane kopije sebe koji se rekombiniraju u nove sojeve dok se virus prenosi s osobe na osobu. Razvoj jednog cjepiva sposobnog za iskorjenjivanje preko 60 dominantnih sojeva, kao i mnoštvo rekombinantnih sojeva - i to na globalnoj razini - postaje sve veći izazov kada konvencionalna cjepiva mogu zaštititi samo od ograničenog broja virusnih sojeva.
Drugo, borba protiv HIV-a zahtijeva snažan odgovor imunološkog sustava, i to opet tamo gdje sustavi zakažu. Tradicionalno, specijalizirane bijele krvne stanice nazvane CD4 T-stanice pokreću odgovor signaliziranjem stanica ubojica na mjesto infekcije. Ironično je da su to upravo stanice koje HIV cilja na infekciju. Čineći to, HIV koči sposobnost tijela da se brani jer se populacija CD4 sustavno iscrpljuje, što rezultira konačnim slomom obrane koja se naziva imunološka iscrpljenost.
Konačno, iskorjenjivanje HIV-a osujećuje sposobnost virusa da se sakrije od imunološke obrane tijela. Ubrzo nakon infekcije, dok drugi HIV slobodno cirkulira u krvotoku, podskupina virusa (nazvana provirus) ugrađuje se u skrivena stanična utočišta (nazvana latentni rezervoari). Jednom u tim stanicama, HIV je zaštićen od otkrivanja.
Umjesto da zarazi i ubije stanicu domaćina, latentni HIV dijeli se uz domaćina s netaknutim genetskim materijalom. To znači da čak i ako se ubije HIV koji slobodno cirkulira, "skriveni" HIV može reagirati i iznova započeti infekciju.
Prepreke za svladavanje
Posljednjih godina postalo je jasno da će prevladavanje ovih prepreka zahtijevati višestruku strategiju i da se jednim pristupom neće postići ciljevi potrebni za razvoj sterilizirajućih cjepiva.
Stoga bi se glavne komponente ove strategije morale baviti:
- Načini za neutraliziranje mnoštva genetskih sojeva HIV-a
- Načini izazivanja odgovarajućeg imunološkog odgovora potrebnog za zaštitu
- Načini održavanja integriteta imunološkog sustava
- Načini čišćenja i ubijanja latentnih virusa
Napredak je postignut u mnogim od ovih predloženih strategija, s različitim razinama učinkovitosti i uspjeha, i može se približno definirati kako slijedi:
Poticanje široko neutralizirajućih antitijela
Među ljudima koji žive s HIV-om postoji podskup pojedinaca poznat kao elitni kontrolori (EC) koji izgleda da imaju prirodni otpor prema HIV-u. Posljednjih godina znanstvenici su počeli identificirati specifične genetske mutacije za koje vjeruju da daju ovaj prirodni, zaštitni odgovor. Među njima je podskup specijaliziranih obrambenih proteina poznatih kao široko neutralizirajuća antitijela (ili bNAbs).
Protutijela brane tijelo od određenog agensa koji uzrokuje bolest (patogen). Većina su ne-neutralizirajuća antitijela, što znači da ubijaju samo jednu ili nekoliko vrsta patogena.
Neki nedavno otkriveni bNAbs imaju sposobnost ubiti širok spektar varijanti HIV-a - do 95 posto u nekim slučajevima - čime ograničavaju sposobnost virusa da zarazi i širi se.
Do danas znanstvenici još nisu identificirali učinkovito sredstvo za induciranje odgovora na bNAb do razina na kojima se on može smatrati zaštitnim, a za razvoj takvog odgovora vjerojatno će trebati mjeseci ili čak godine. Još više komplicira činjenicu činjenica da još uvijek ne znamo može li stimulacija ovih bNAb biti štetna - mogu li djelovati protiv vlastitih stanica tijela i negirati bilo kakvu korist od tretmana.
S tim u vezi, velik se fokus stavlja na izravno cijepljenje bNAb-a na ljude s utvrđenom HIV infekcijom. Čini se da jedan takav bNAb, poznat kao 3BNC117, ne samo da blokira infekciju novih stanica, već i da očisti stanice zaražene HIV-om. Takav pristup mogao bi jednog dana omogućiti alternativni ili komplementarni pristup terapiji za ljude koji su već zaraženi virusom.
Vraćanje imunološkog integriteta
Čak i kad bi znanstvenici uspjeli učinkovito inducirati proizvodnju bnAbs, vjerojatno bi trebao snažan imunološki odgovor. To se smatra velikim izazovom jer HIV sam uzrokuje iscrpljivanje imunološkog sustava aktivnim ubijanjem CD4 T-stanica koje pomažu.
Nadalje, sposobnost tijela da se bori protiv HIV-a s takozvanim "ubojitim" CD8 T-stanicama s vremenom postupno slabi dok tijelo prolazi kroz ono što je poznato kao imunološka iscrpljenost. Tijekom kronične infekcije, imunološki sustav će se neprestano regulirati kako bi osigurao da nije ni pretjerano stimuliran (uzrokuje autoimune bolesti) ni premalo stimuliran (omogućavajući nesmetano širenje patogena).
Osobito tijekom dugotrajne infekcije HIV-om, može doći do nedovoljne aktivacije jer se CD4 stanice postupno brišu i tijelo postaje manje sposobno prepoznati patogen (situacija slična situaciji kod pacijenata s rakom). Kad se to dogodi, imunološki sustav nehotice "stavi kočnice" na odgovarajući odgovor, čineći ga sve manje sposobnim za obranu.
Znanstvenici sa sveučilišta Emory počeli su istraživati upotrebu kloniranih antitijela tzv ipilimumab, koji će možda moći "otpustiti kočnice" i oživjeti proizvodnju CD8 T-stanica.
Jedno od istraživanja s više entuzijazma koji je trenutno u pokusima s primatima uključuje upotrebu onesposobljene "ljuske" uobičajenog herpes virusa zvanog CMV u koju su umetnuti fragmenti SIV-a koji ne uzrokuju bolesti (primatska verzija HIV-a). . Kad se ispitanicima cijepi genetski izmijenjeni CMV, tijelo je odgovorilo na "lažnu" infekciju ubrzavanjem proizvodnje CD8 T-stanica kako bi se borilo protiv onoga za što vjeruju da je SIV.
Ono što CMV model čini posebno uvjerljivim jest činjenica da se virus herpesa ne uklanja iz tijela, poput virusa prehlade, već se neprestano replicira. Hoće li to pružiti dugotrajnu imunološku zaštitu, tek treba utvrditi, ali pruža uvjerljiv dokaz koncepta.
Udaranje i ubijanje latentnog HIV-a
Jedna od najvećih prepreka razvoju cjepiva protiv HIV-a je brzina kojom virus može uspostaviti latentne spremnike kako bi izbjegao imunološku detekciju. Vjeruje se da se to može dogoditi i četiri sata u slučaju prijenosa analnog seksa - brzo premještanje s mjesta infekcije na limfne čvorove - do četiri dana kod drugih vrsta spolnog ili neseksualnog prijenosa.
Do danas nismo potpuno sigurni koliko ti rezervoari mogu biti opsežni ili veliki, kao ni potencijal da mogu uzrokovati virusni povrat (tj. Povratak virusa) onima za koje se vjeruje da su očišćeni od zaraze.
Neki od najagresivnijih aspekata istraživanja uključuju takozvanu "kick-kill" strategiju, koja koristi stimulirajuće agense koji mogu "izbaciti" latentni HIV iz skrivanja, dopuštajući tako sekundarnom agentu ili strategiji da "ubije" novootkriveni virus.
S tim u vezi, znanstvenici su postigli određeni uspjeh koristeći lijekove nazvane HDAC inhibitori, koji se tradicionalno koriste za liječenje epilepsije i poremećaja raspoloženja. Iako su studije pokazale da su noviji lijekovi HDAC sposobni "probuditi" uspavani virus, još nitko nije uspio očistiti rezervoare ili čak smanjiti njihovu veličinu. Trenutno se polažu nade u kombiniranu uporabu HDAC-a i drugih novih sredstava za lijekove (uključujući PEP005, koji se koristi za liječenje vrste raka kože povezanih sa suncem).
Međutim, problematičnija je činjenica da inhibitori HDAC potencijalno mogu uzrokovati toksičnost i suzbijanje imunoloških odgovora. Kao rezultat toga, znanstvenici također razmatraju klasu lijekova, nazvanu TLA agonisti, koja izgleda da može potaknuti imunološki odgovor, a ne da "istjera" virus iz skrivanja. Rane studije na primatima obećavale su, uz ne samo mjerljivo smanjenje latentnih rezervoara, već i značajno povećanje aktivacije CD8 "ubojitih" stanica.