Sadržaj
Hiper-progresija (ili hiperprogresija) je pojam koji se koristi za opisivanje ubrzanog (bržeg od očekivanog) rasta ili napredovanja karcinoma nakon započinjanja liječenja. Iako je u prošlosti rijetko svjedočeno drugim terapijama, hiperprogresija je postala češća dodavanjem imunoterapijskih lijekova za liječenje nekih naprednih karcinoma.Lijekovi kao što su Opdivo (nivolumab) i Keytruda (pembrolizumab) ponekad mogu dovesti do trajnog odgovora (dugotrajna kontrola) čak i vrlo uznapredovalog karcinoma, ali mogu rezultirati i hiperprogresijom u procjenjenih 3% do 29% ljudi, ovisno o vrsti progresije raka koja može biti povezana s nižim preživljavanjem.
Pogledat ćemo ono što trenutno znamo o hiperprogresiji, kako se razlikuje od pseudoprogresije i tko može biti izloženiji riziku od razvoja ove brze progresije karcinoma na lijekovima za imunoterapiju.
Osnove
Lijekovi za imunoterapiju mnogim su ljudima promijenili igru u liječenju raka. Neki ljudi izuzetno dobro reagiraju na ove lijekove ("odgovornici"), postižući trajan odgovor (trajni učinak liječenja) s djelomičnom ili potpunom remisijom tumora koji bi inače bili brzo fatalni.
Međutim, istodobno, mali broj ljudi može doživjeti paradoksalni učinak (hiperprogresija raka) koji dovodi do niže stope preživljavanja od one koja se inače očekuje. Hiperprogresija je prvi put zabilježena kao "bljesak bolesti" koji se dogodio s Opdivom (nivolumab) 2016. godine.
Definicija
U ovom trenutku ne postoji univerzalno prihvaćena definicija hiperprogresije. Iz tog je razloga također teško odrediti točnu učestalost pojave, jer se to može razlikovati s korištenom definicijom. Definicije koje su korištene u studijama uključuju:
- Vrijeme do neuspjeha liječenja (TTF) manje od 2 mjeseca
- Porast opterećenja tumora za više od 50% (porast rasta i / ili porast metastaza) u usporedbi sa snimcima učinjenim prije početka imunoterapije
- Promjena brzine rasta tumora veća od 50%
Promjena brzine rasta tumora možda je najtočnija (kinetika rasta tumora), ali zahtijeva gledanje brzine rasta prije početka imunoterapije i usporedbu sa stopom rasta (tempom napredovanja) nakon započinjanja liječenja. Kada se prije imunoterapije koriste drugi tretmani (kada se imunoterapija koristi kao liječenje druge linije ili kasnije), mogu biti dostupni snimci za izračun, ali kad se imunoterapijski lijekovi koriste u prvom redu, usporedba možda neće biti moguća.
Na hiperprogresiju se također može sumnjati na temelju simptoma kada se primijeti naizgled drastično i brzo napredovanje karcinoma nakon započinjanja imunoterapijskih lijekova.
Hiperprogresija nasuprot pseudoprogresiji
Kada se primijeti porast rasta tumora nakon započinjanja imunoterapije, važno je pokušati to razlikovati od drugog fenomena koji se ponekad primjećuje kod ovih lijekova: pseudoprogresije. Pseudoprogresija se definira kao početno povećanje prividne veličine tumora (ili broja metastaza) nakon započinjanja imunoterapije, prije nego što se uoči smanjenje veličine. Pseudoprogresija je zabilježena u 0,6% do 5,8% ljudi, ovisno o studiji i vrsti tumora.
Rakovi i tretmani gdje je primijećena hiperprogresija
Hiperprogresija se najčešće primjećuje kod osoba liječenih inhibitorima kontrolnih točaka. To uključuje lijekove koji ciljaju PD-1 (programirana stanična smrt), PD-L1 (programirani ligand stanične smrti) i CTLA-4 (citotoksični inhibitori T-limfocita povezani antigen 4). Primjeri lijekova u ovoj kategoriji uključuju:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Karcinomi kod kojih je zabilježena hiperprogresija ovih lijekova uključuju:
- Karcinom pluća koji nema malih stanica
- Melanoma
- Rak crijeva
- Rak mjehura
- Rak glave i vrata (karcinomi skvamoznih stanica)
- Rak jajnika
- Limfomi
Učestalost i utjecaj hiperprogresije
Ova učestalost hiperprogresije na inhibitorima kontrolnih točaka razlikuje se ovisno o vrsti karcinoma i mjerenju (koja se definicija koristi). Sveukupno, procjene učestalosti kretale su se od 2,5% do 29,4%.
Studija iz 2018. objavljena u JAMA proučavao učestalost hiperprogresije kod ljudi s uznapredovalim karcinomom pluća nemalih stanica. U ovoj je studiji utvrđeno da je 13,8% ljudi liječenih imunoterapijom doživjelo hiperprogresiju u odnosu na 5,1% liječenih samo kemoterapijom. Pseudo progresija viđena je u 4,6%. Što se tiče utjecaja hiperprogresije, fenomen je povezan s lošijim preživljavanjem; očekivano trajanje života bilo je samo 3,8 mjeseci kod onih koji su doživjeli hiperprogresiju u odnosu na 6,2 mjeseca kod onih koji nisu.
Daljnje informacije u vezi s učestalošću hiperprogresije kod karcinoma pluća nedrobnih stanica predstavljene su na Svjetskoj konferenciji o raku pluća 2019. u Barceloni. U studiji su istraživači promatrali ljude liječene inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka u talijanskom medicinskom centru između 2013. i 2019. Oni koji su primili barem jedan tečaj imunoterapije podijelili su u jednu od četiri kategorije:
- Ispitanici (22,2%)
- Stabilna bolest kao najbolji odgovor (26,8%)
- Napredak kao najbolji odgovor (30,4%)
- Hiperprogesija (20,6%)
Zatim su tražili karakteristike koje bi mogle predvidjeti koji će ljudi doživjeti hiperprogresiju. Rezultati su uglavnom bili neusklađeni (nisu mogli prognozirati na temelju opsega i mjesta bolesti, itd.), Ali čini se da su ljudi koji su imali lošiji učinak (ECOG-PS ocjena veća od 1) vjerojatnije doživjeti hiperprogresiju.
Mehanizam hiperprogresije
Nekoliko je teorija predloženo kako bi se objasnio fenomen hiperprogresije, ali trenutno to nije dobro razumljivo. Neki su istraživači pretpostavili da imunološki mehanizam može biti u osnovi odgovora, a inhibitori kontrolnih točaka paradoksalno pokreću imunološku supresiju, a ne imunološki odgovor.
Pretpostavlja se da Fc receptor (protein na površini imunih stanica koji se naziva makrofagi i koji veže antitijela) može igrati ulogu. Utvrđeno je da uzorci tumora ljudi koji su doživjeli hiperprogresiju imaju veći broj makrofaga povezanih s tumorom (makrofagi su stanice koje su dio imunološkog sustava koje su prisutne u području koje okružuje tumore ili "mikrookoliš tumora"). Teorija kaže da se inhibitori kontrolnih točaka mogu vezati za ovaj Fc receptor na makrofazima, na neki način uzrokujući njihovo ponašanje na način da pospješuje rast tumora.
Uprkos tome, precizan mehanizam ostaje nepoznat, a u tijeku su istraživanja koja će, nadamo se, omogućiti istraživačima da istraže načine kako predvidjeti kada se hiperprogresija može dogoditi, tako i pronaći načine za sprečavanje pojave.
Faktori rizika
Nažalost, trenutno ne postoje jednostavni testovi (biomarkeri) koji bi mogli predvidjeti koji pacijenti mogu imati hiperprogresiju, iako je zabilježeno nekoliko potencijalnih čimbenika rizika. Neke su studije pokazale da je hiperprogresija češća kod ljudi koji imaju veći teret tumora (veći tumori ili veći broj metastaza), ali druga nisu. Neki su utvrdili da je to češće kod ljudi sa lošim performansama, ali drugi nisu. Čini se da je s karcinomom glave i vrata češći kod starijih osoba (ali to se ne vidi u drugim studijama), kao i kod ljudi koji se ponove u područjima prethodno liječenim zračenjem.
Čini se da testovi za predviđanje tko će vjerojatnije reagirati na inhibitore kontrolnih točaka (kao što su razine PD-L1) nisu povezani (hiperprogresija) u ovom trenutku.
Specifične genetske promjene u stanicama tumora
Čini se da ljudi s tumorima koji nose specifične genetske promjene (promjene poput mutacija i preslagivanja) imaju veći rizik od hiperprogresije.
Ljudi koji imaju tumore koji nose mutacije EGFR-a mogu vjerojatnije doživjeti hiperprogresiju s učestalošću od 20% u jednoj studiji. Rizik je bio značajno veći kod osoba koje su imale pojačanja MDM2 (50%) i pojačanja MDM4 (67%). Čini se da tumori s izmjenama DNMT3A također povećavaju rizik.
Ispitivanje genomskih promjena poput inhibitora EGFR trenutno se preporučuje svima koji imaju karcinom pluća bez malih stanica, posebno adenokarcinom pluća, ali se rutinski ne radi za sve koji imaju tumore koji se liječe imunoterapijom, pa stoga treba mnogo naučiti . Raširenija upotreba testova kao što je sekvenciranje sljedeće generacije (testovi koji otkrivaju velik broj mogućih genetskih promjena u tumorima) može pomoći u njihovom definiranju kao i drugim genetskim čimbenicima rizika u budućnosti.
Dijagnoza
Dijagnoza hiperprogresije može biti izazovna. Budući da inhibitori kontrolnih točaka ponekad mogu dovesti do trajnog odgovora, važno je ne prelaziti na dijagnozu i prerano prekinuti liječenje. Istodobno, budući da je hiperprogresija povezana s nižim preživljavanjem, važno je uhvatiti ga što je brže moguće. Na hiperprogresiju se može sumnjati bilo kada se čini da se tumor poveća na slikovnim studijama ili ako osoba doživi značajno pogoršanje simptoma.
Kada se dogodi?
Hiperprogresija se može brzo dogoditi i dokumentirana je već za dva dana nakon davanja doze imunoterapije. Izvještaj o slučaju iz 2019. godine zabilježio je pacijenta s karcinomom pluća kojem je tumor pluća povećan s 40 milimetara na 57 milimetara dva dana nakon primanja Keytrude.
Nalazi biopsije
Biopsija tumora koji se čini da hiperprogresira može pomoći u razlikovanju pseudoprogresije od hiperprogresije, ali je invazivna. Stoga se za postavljanje dijagnoze najčešće koristi klinička prosudba.
Podignuta je mogućnost korištenja uzoraka tekuće biopsije (krvni testovi za traženje bezstanične cirkulirajuće tumorske DNA), iako to još uvijek nije dobro razumljivo. Iako se predviđa da bi se bezćelijska DNA trebala smanjiti ako je pseudoprogresija i povećati ako je hiperprogresija, za odgovor na ovo pitanje potrebna su klinička ispitivanja.
Simptomi nasuprot slikovnim studijama
Procjena općeg zdravstvenog stanja i simptoma osobe presudna je za postavljanje dijagnoze hiperprogresije.
Ako se na slikovnim testovima primijeti povećanje veličine tumora (i / ili povećanje metastaza), to treba povezati s kliničkim simptomima. Ako se simptomi pogoršavaju (na primjer, povećana bol, pad općeg zdravlja, itd.), Možda će trebati odmah prekinuti primjenu lijeka za imunoterapiju. Ako se pak čini da su ljudi stabilni ili se poboljšavaju u odnosu na simptome, imunoterapija se često može oprezno nastaviti čestim posjetima radi praćenja simptoma i pregleda.
Ako se simptomi pogoršavaju, morat će se odmah obaviti slikovni testovi. Povećanje veličine tumora može ukazivati na hiperprogresiju. Čak i ako je pretraga normalna, morat će se razmotriti procjena drugih uzroka pogoršanja (poput nuspojava lijekova za imunoterapiju).
Svakako, svaka je osoba drugačija i bilo kakve odluke o nastavku ili prekidu imunoterapije zahtijevat će sagledavanje specifične situacije pojedinca.
Diferencijalna dijagnoza
I pseudoprogresija i intersticijska plućna bolest (potencijalna komplikacija imunoterapije) mogu se rano činiti sličnima hiperprogresiji i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi.
Upravljanje i liječenje
Ako se sumnja na hiperprogresiju, imunoterapiju treba odmah prekinuti. Sljedeći koraci, međutim, nisu dobro definirani jer je femonenon relativno nov. Uz to, nakon pojave hiperprogresije, mnogi su ljudi vrlo bolesni i možda neće dobro podnijeti dodatne terapije. Općenito se smatra da bi hitna upotreba lijekova za kemoterapiju (kao što je Taxol (paklitaksel)) koji utječu na stanični ciklus mogla biti sljedeći korak onima koji mogu tolerirati daljnje liječenje.
Prognoza
Kao što je ranije napomenuto, hiperprogresija uključuje ne samo brži rast tumora, već nižu stopu preživljavanja nego što bi se inače moglo očekivati (barem u jednoj studiji).
Prevencija
Trenutno je teško predvidjeti tko će razviti hiperprogresiju na lijekovima za imunoterapiju i, prema tome, kada dovesti u pitanje upotrebu ovih lijekova. Također je nepoznato postoje li drugi načini smanjenja rizika. Postoji određena zabrinutost zbog povećane stope hiperprogresije kod ljudi koji imaju EGFR mutacije, ali većina istraživača ne vjeruje da je to razlog da se lijekovi uopće izbjegavaju. Suprotno tome, još uvijek treba razmotriti mogućnost da upotreba ovih lijekova može rezultirati trajnim odgovorom (i povećati očekivano trajanje života).
Riječ iz vrlo dobrog
Hiperprogresija je izazovna pojava koja postaje sve veća zabrinutost širokim prihvaćanjem lijekova za imunoterapiju protiv raka. S jedne strane, hitno zaustavljanje inhibitora kontrolnih točaka ako se hiperprogresija dogodi u kritičnoj situaciji, jer stanje može smanjiti preživljavanje, ali važno je ne posložiti poslovičnu bebu s vodom za kupanje; ako se radi o pseudoprogresiji umjesto hiperprogresije, zaustavljanje lijeka moglo bi rezultirati prekidom potencijalno spasonosne terapije.
Budući da u ovom trenutku ne postoji jednostavan dijagnostički test koji može razlikovati hiperprogresiju od pseudoprogresije ili drugih nuspojava lijekova za imunoterapiju, potrebna je pažljiva i individualna klinička prosudba.
Ova ista klinička prosudba potrebna je kad se odlučuje hoće li se imunoterapijski lijekovi koristiti kod onih koji mogu biti u većem riziku; poput onih koji imaju tumore s EGFR mutacijama ili MDM2 / MDM4 izmjenama. Bolje razumijevanje učestalosti hiperprogresije u odnosu na učestalost trajnih odgovora kod ljudi koji nose ove promjene može to učiniti jasnijim u budućnosti.
U bliskoj ćemo budućnosti vjerojatno znati mnogo više. Procjena tekućih biopsija, kao i biopsija tumora uzetih tijekom hiperprogresije, pomoći će istraživačima da bolje razumiju temeljni mehanizam. Nadam se da će daljnja istraživanja također pomoći liječnicima da bolje predviđaju tko može ili ne mora razviti ovu ozbiljnu komplikaciju liječenja karcinoma. Također se smatra da lijekovi za suzbijanje hiperprogresije (kao što su inhibitori MDM2) mogu biti opcija u budućnosti.