Sadržaj
- Osnove apsolutnog učinka
- Mehanizam
- Vrste karcinoma i karakteristike bolesnika
- Ograničenja i nuspojave
- Uloga u liječenju raka danas
Apskopalni odgovor viđen je najčešće s metastatskim melanomom, ali je također demonstriran kod karcinoma kao što su karcinom pluća i malih bubrega, a čini se da mikrookoliš koji okružuje tumore ("normalne" stanice u blizini tumora) mogu igrati ulogu u tome hoće li se učinak dogoditi ili ne.
Mnogo je pitanja bez odgovora, ali u tijeku je velik broj kliničkih ispitivanja koja traže odgovore, kao i metode koje bi mogle poboljšati apskopalni učinak.
Utjecaj i potencijal za metastatski rak
Metastatski rak ili rak koji se proširio na područja izvan izvornog tumora (rak IV stadija) ozloglašeno je teško liječiti.
Iako se zračenje tradicionalno koristi kao palijativni tretman (za smanjenje simptoma, ali ne i za produljenje života) ili za lokalnu kontrolu raka, razumijevanje apscopalnog učinka, zašto se ponekad događa i metode za pojačavanje odgovora mogu liječnicima pružiti dodatni metoda za liječenje metastatske bolesti. Drugim riječima, učenje pojačavanja apskopalnog učinka moglo bi rezultirati zračenjem koje postaje standardni dio liječenja (barem nekih) metastatskih karcinoma.
Kroz apskopalni učinak, terapija zračenjem također može potencijalno pomoći ljudima koji prethodno nisu reagirali na imunoterapijske lijekove da počnu reagirati.
Osnove apsolutnog učinka
Apscopalni učinak može se bolje definirati gledanjem korijenskih riječi tog pojma. Ab odnosi se na "položaj udaljen od" i scopus znači "meta".
Kao takav, apskopalni učinak definira tretman usmjeren na jedno područje raka tijela s učinkom na rak u drugom dijelu tijela.
Lokalna nasuprot sistemskoj terapiji
Značaj apskopalnog učinka lakše je shvatiti dijeljenjem liječenja karcinoma u dvije glavne kategorije: lokalno i sistemsko liječenje.
Lokalni tretmani, kao što su kirurgija, terapija zračenjem, terapija protonskim zrakama i radiofrekventna ablacija najčešće se koriste za liječenje karcinoma u ranoj fazi. Ovi su tretmani namijenjeni uklanjanju stanica karcinoma u lokalnom području, obično na izvornom mjestu tumora.
Sustavni tretmani, ili tretmani širom tijela, obično su izbor liječenja za metastatske (stadij IV) solidnih karcinoma, jer su se stanice raka proširile izvan područja izvornog tumora. Kada se to dogodi, lokalna terapija nije u stanju eliminirati sve stanice raka. Primjeri sistemskih terapija uključuju kemoterapiju, ciljane terapije, imunoterapiju i hormonalnu terapiju. Ovi tretmani putuju kroz krvotok da bi došli do tumorskih stanica gdje god se zatekli u tijelu.
Lokalna terapija i metastatski rak
Lokalne terapije ponekad se koriste s metastatskim karcinomom, ali ne obično s ljekovitom namjerom kao što je to slučaj s ranim stadijima karcinoma. Zračenje može pomoći kod simptoma, poput ublažavanja bolova u kostima zbog koštanih metastaza ili ublažavanja začepljenja u dišnim putovima zbog velikog tumora pluća.
Specijalizirane tehnike zračenja poput stereotaktičke radioterapije tijela (SBRT) ponekad se koriste za metastatski karcinom s ljekovitom namjerom kada je prisutno samo nekoliko metastaza (oligometastaze). Na primjer, rak pluća koji se proširio na jedno ili samo nekoliko mjesta u mozgu može se liječiti SBRT-om (velika doza zračenja na malom području) u nadi da će iskorijeniti metastaze.
Iako lokalni tretmani po definiciji obično nemaju sistemske učinke, kada se zračenje kombinira s lijekovima za imunoterapiju, ponekad može rezultirati smrću stanica karcinoma u udaljenoj regiji koja nije liječena zračenjem (apskopalni učinak).
U tim se slučajevima smatra da lokalna terapija može nekako aktivirati imunološki sustav u borbi protiv raka.
Povijest
Apskopalni učinak prvi je put pretpostavio 1953. R. H. Mole, dr. Med. U to vrijeme to se nazivalo "topljivim učinkom" jer se činilo da nešto u liječenju jednog tumora utječe na drugi tumor.
Slijedeći ovaj opis, učinak se rijetko bilježio sve dok se nije počela upotrebljavati vrsta imunoterapije poznata kao inhibitori kontrolnih točaka. Inhibitori kontrolnih točaka mogu se smatrati lijekovima koji pojačavaju sposobnost imunološkog sustava da se bori protiv stanica karcinoma "uklanjanjem kočnica" imunološkog sustava.
Godine 2004. studije na životinjama dale su dodatnu potporu teoriji. Kako su inhibitori kontrolnih točaka ušli u sliku, dramatično izvješće objavljeno 2012. godine u New England Journal of Medicine otkrili su da je terapija zračenjem u kombinaciji s inhibitorom kontrolne točke rezultirala potpunim nestankom udaljenih metastaza kod pacijenta s metastatskim melanomom. Javniji primjer apscopalnog učinka vjerojatno je viđen s rakom bivšeg predsjednika Jimmyja Cartera.
Učinak na apskopal nedvosmisleno je dokazan u studiji iz 2015. godine korištenjem druge vrste imunoterapije. Citokin koji se naziva granulocit-makrofag-faktor stimulacije kolonija (GM-CSF) u kombinaciji s terapijom zračenjem doveo je do apscopalnih odgovora kod ljudi s karcinomom pluća i karcinoma dojke.
Mehanizam
Mehanizam na kojem se temelji apskopalni učinak još uvijek nije siguran, iako istraživači vjeruju da temeljni imunološki odgovor koji ovisi o mikrookruženju (normalne stanice koje okružuju tumor) igra značajnu ulogu.
Imunološke akcije
Naš imunološki sustav zna se boriti protiv raka, ali, nažalost, mnogi karcinomi pronašli su način da se ili sakriju od imunološkog sustava (poput stavljanja maske) ili izluče tvari koje potiskuju imunološki sustav.
Jedna od hipoteza (pojednostavljeno) je da lokalna smrt stanica oslobađa antigene-proteine na stanicama raka koje imunološki sustav može prepoznati kao abnormalne ili „nesamostalne“. Otkrivaju ih stanice u imunološkom sustavu koje prezentiraju antigene drugim imunološkim stanicama, što rezultira punjenjem citotoksičnih T stanica koje zatim mogu putovati oko tijela da napadaju tumorske stanice u drugim regijama. Ovo prepoznavanje antigena od strane imunološkog sustava, kako bi se mogao uspostaviti imunološki odgovor, slično je onome što se događa kada ljudi primaju imunizaciju protiv bakterija i virusa.
U osnovi, apskopalni učinak može djelovati slično cjepivu koje biste primili za sprečavanje infekcije, ali umjesto toga djeluje kao cjepivo protiv raka da bi ubio stanice raka.
Mikrookruženje tumora
Budući da je naš imunološki sustav dizajniran za prepoznavanje i uklanjanje stanica raka, mnogi se ljudi pitaju zašto imunološki sustav jednostavno ne uništava sve karcinome. Kao što je napomenuto, mnoge stanice raka pronašle su načine kako se sakriti od imunološkog sustava ili izlučiti kemikalije koje potiskuju imunološki sustav, a da bismo to bolje razumjeli, korisno je pogledati mikrookoliš tumora ili ono što se događa s normalnim stanicama koje okružuju tumor.
Stanice raka nisu samo klon stanica koje rastu na kaotičan način same od sebe, već su pronašli načine za kontrolu zdravih, normalnih stanica u svojoj blizini.
Suzbijanje imuniteta / imunološka tolerancija mikrookoline
Mikrookruženje oko tumora često je imunosupresivno. To znači da imunološki sustav ne bi mogao vidjeti (otkriti) jedinstvene proteine na stanicama raka (antigene). Budući da se ne vide, ne mogu se predstaviti citotoksičnim T stanicama tako da se te stanice ne mogu osposobiti za izlazak i lov i ubijanje stanica raka.
Lijekovi za imunoterapiju s kojima su mnogi ljudi danas upoznati - inhibitori kontrolnih točaka - mogu djelovati (barem na jedan način) poboljšavajući imunološku funkciju mikrookoline tumora. U studijama su pokazane ove pripremljene T stanice kada se vidi apskopalni učinak.
Terapija zračenjem ne samo da ubija stanice karcinoma, već može izmijeniti i mikrookolinu tumora.
Heterogenost tkiva
Znamo da karcinomi nisu jedan klon abnormalnih stanica. Stanice raka nastavljaju se razvijati i razvijaju nove mutacije, a različiti dijelovi tumora mogu se zapravo pojaviti sasvim različito na molekularnoj razini ili čak pod mikroskopom. Primenom imunološkog sustava, zračenje može pomoći T stanicama da prepoznaju više aspekata raka ili heterogenosti, čineći rak vidljivijim imunološkom sustavu.
Vrste karcinoma i karakteristike bolesnika
Dokazi o apskopalnom učinku u kombinaciji s terapijom zračenjem i imunoterapijom postaju sve češći, ali još uvijek daleko od univerzalnih i značajno variraju između različitih vrsta karcinoma, različitih ljudi i različitih tretmana.
Utvrđivanje apsolutnog učinka za svrhe studije
Kako bi bio dosljedan u proučavanju studija (barem od 2015.), apskopalni učinak definira se kao smanjenje površine udaljenog tumora za najmanje 30% kada se daje lokalno liječenje. Apskopalni odgovor može biti djelomičan (30% ili veće smanjenje tumora udaljenih od mjesta zračenja) ili potpun (što ne dovodi do dokaza o bolesti ili NED).
Vrste raka
Apskopalni učinak sada je viđen kod brojnih vrsta karcinoma, s najvećom učestalošću kod metastatskog melanoma. S obzirom na mogućnost postojanja druge metode za rješavanje metastatskog raka, istraživači pokušavaju shvatiti što predviđa hoće li rak reagirati ili ne.
Smatra se da stanice koje se infiltriraju u tumor mogu utjecati na to može li se apscopalni učinak pojaviti kod određene vrste karcinoma.
Stanice koje se infiltriraju u tumor (limfociti koji se premještaju iz krvotoka u tumor) mogu imati funkcije koje su ili protumorske ili antitumorske, ovisno o prevladavajućem tipu stanica. Čini se da regulatorne T stanice (posebna vrsta CD4 + T stanica) i makrofagi imaju protumorske funkcije, dok CD8 + T stanice imaju antitumorske učinke. Tumori koji su infiltrirani CD8 + T stanicama vjerojatnije će pokazivati apskopalni učinak.
Karcinomi koji imaju značajnu infiltraciju T stanica uključuju adenokarcinom pluća, karcinom bubrežnih stanica (rak bubrega) i melanom. Ostali karcinomi na ovom popisu uključuju:
- Skvamozni stanični karcinomi glave i vrata
- Rak grlića maternice
- Rak debelog crijeva
- Rak timusne žlijezde
- Skvamozni karcinom pluća
Barem dok se apskopalni odgovor bolje ne razumije i ne razviju načini za pojačavanje odgovora, to su karcinomi kod kojih će se učinak najvjerojatnije vidjeti. To je reklo, i kao što je navedeno u gore navedenoj konačnoj studiji iz 2015. godine, karcinomi koji nemaju značajnu infiltraciju T stanica, poput raka dojke, pokazali su odgovor.
Karakteristike pacijenta
Postoje i karakteristike pacijenta koje mogu ukazivati na to tko će vjerojatnije imati apskopalni odgovor. Jedna od njih je prisutnost zdravog imunološkog sustava.Osobe koje imaju supresiju koštane srži zbog kemoterapije ili imaju karcinom koji se infiltrirao u koštanu srž, rjeđe će dobiti odgovor.
Teret tumora
Teret tumora izraz je koji liječnici koriste za opisivanje opsega raka u tijelu. Veći teret tumora može biti povezan s većim volumenom tumora, većim promjerom tumora, većim brojem metastaza ili njihovom kombinacijom.
Barem se u dosadašnjim studijama čini da su ljudi koji imaju veći teret tumora manje vjerojatno će imati apskopalni odgovor na zračenje plus imunoterapiju.
Tretmani karcinoma povezani s apsorpcijskim odgovorom
Učinak apscopala vidljiv je daleko najčešće kada se lijekovi za imunoterapiju kombiniraju s terapijom zračenjem, iako su objavljeni izvještaji o slučajevima kada se zračenje koristi samo i s krioterapijom (u muškaraca s rakom prostate). Smatra se da upotreba kemoterapije u kombinaciji s imunoterapijom može imati donekle sličan učinak.
Vrste imunoterapije i apskopalni učinak
Postoje mnoge različite vrste imunoterapije, s različitim oblicima koji koriste ili imunološki sustav ili principe imunološkog sustava u borbi protiv raka.
Od njih, inhibitori kontrolnih točaka procjenjivani su najšire s obzirom na apscopalni učinak. Ti lijekovi u osnovi djeluju tako što uklanjaju kočnice imunološkog sustava pa napada stanice raka.
Trenutno odobreni inhibitori kontrolne točke (s različitim indikacijama) uključuju:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(Većina ovih lijekova su inhibitori PD1 ili PD-L1, s tim da je Yervoy inhibitor CTLA-4.)
Ostali oblici imunoterapije kojima se ispituje potencijal iskorištavanja apskopalnog učinka uključuju dodatne inhibitore kontrolnih točaka, terapiju T-stanicama CAR-a (vrsta usvojene stanične terapije), modulatore imunološkog sustava (citokini) i cjepiva protiv raka.
Vrste zračenja i apskopski učinak
Apskopalni učinak viđen je najčešće kod konvencionalne terapije vanjskim zračenjem, ali se također procjenjuje stereotaktičkom radioterapijom tijela, terapijom protonskim zrakama i drugim lokalnim tretmanima poput radiofrekventne ablacije.
Terapija zračenjem s vanjskom zrakom
Pregled 16 kliničkih ispitivanja iz 2018. godine koji su promatrali ljude s metastatskim melanomom koji su primili inhibitor kontrolne točke Yervoy (ipilimumab) plus zračenje, utvrdio je značajan broj stopa apscopalnog odgovora i poboljšano preživljavanje (bez značajnog povećanja nuspojava). učinak je zabilježen u medijanu od 26,5% ljudi na kombinaciju Yervoya i zračenja, s nuspojavama ne većim od ljudi u kontrolnim skupinama koji su primali samo Yervoy.
S rakom pluća, studija iz 2017 Lancet onkologija (KEYNOTE-001) otkrio je da ljudi s uznapredovalim karcinomom pluća nemalih stanica koji su prethodno bili liječeni bilo kakvim zračenjem imali su znatno dulje preživljenje bez napredovanja i poboljšali cjelokupno preživljenje kada su liječeni Keytrudom (pembrolizumab). ukupno preživljenje iznosilo je 10,7 mjeseci naspram 5,3 mjeseca bez zračenja.
Postoji nekoliko izvještaja o slučaju apskopalnog učinka kod karcinoma pluća bez malih stanica, a neki pacijenti dulje vrijeme ne pokazuju znakove bolesti nakon kombinacije terapije zračenjem i inhibitora kontrolnih točaka.
Rijetki slučajevi slučajeva također su primijetili apskopalni učinak zračenja kod najmanje jedne osobe s karcinomima kao što su rak dojke, rak jednjaka, rak jetre i rak prostate (s krioterapijom).
Sa stereotaktičkom radioterapijom tijela
Apskopalni učinak također je pokazan lokaliziranim visokim dozama zračenja u obliku stereotaktičke radioterapije tijela (SBRT). U studiji iz 2018. objavljenoj u Časopis za kliničku onkologiju, ljudi s uznapredovalim karcinomom pluća nemalih stanica bili su svrstani u jednu od dvije skupine. Jedna je skupina primila Keytrudu (pembrolizumab) sama, dok je druga primila Keytrudu u kombinaciji sa SBRT-om na jedno mjesto metastaza u roku od sedam dana od početka rada Keytrude. Stopa odgovora onih koji su primili kombinaciju bila je 41%, u usporedbi sa samo 19% kod onih koji su primili samo Keytrudu.
Slično tome, studija iz 2018. godine koja je proučavala kombinaciju imunoterapije sa SBRT-om nasuprot samo imunoterapiji za ljude s melanomom s metastazama na mozgu otkrila je da je kombinacija povezana s gotovo dvostrukim ukupnim preživljavanjem.
Karakteristike zračenja i vjerojatnost apsorpcijskog učinka
Optimalna doza, frakcioniranje, vrijeme i veličina polja zračenja još uvijek nisu poznati, ali odgovori povezani sa SBRT-om sugeriraju da je malo polje zračenja djelotvorno izazvalo odgovor, barem za neke ljude. Budući da su T stanice vrlo osjetljive na zračenje, liječenje na većem području ili duži režim zračenja mogu smanjiti vjerojatnost da će se uočiti apskopalni učinak.
Potencijal za poboljšanje odgovora na imunoterapiju
Uzbudljiva potencijalna uporaba apskopalnog učinka može biti kod ljudi koji u početku ne reagiraju na lijekove za imunoterapiju (inhibitori kontrolnih točaka). Iako ti lijekovi ponekad mogu biti vrlo učinkoviti u smanjenju tumora poput melanoma ili karcinoma pluća nedrobnoćelijske stanice, a ponekad čak rezultiraju potpunom remisijom, djeluju samo u relativno malom postotku ljudi.
Konkretno, tumori s niskom razinom PD-L1 ili malim mutacijskim opterećenjem obično ne reagiraju dobro na ove lijekove. Postoje i neke vrste tumora koje uopće ne reagiraju dobro na inhibitore kontrolnih točaka.
Nadamo se da bi zračenje moglo dovesti do toga da ti lijekovi djeluju kod nekih ljudi za koje prije nisu bili učinkoviti. Studija iz 2018. objavljena u Medicina prirode promatrao ljude s metastatskim karcinomom pluća nemalih stanica koji nisu reagirali samo na Yervoy (ipilimumab) u usporedbi s ljudima liječenim kombinacijom Yervoya i zračenja. Među onima koji su primali kombinirani tretman, 18% upisanih i 33% ljudi koje je bilo moguće adekvatno procijeniti imalo je objektivan odgovor na liječenje. Sveukupno, kombinacija inhibitora kontrolne točke i zračenja rezultirala je kontrolom bolesti kod 31% ljudi.Od onih koji su postigli kontrolu bolesti, ukupno preživljenje bilo je 20,4 mjeseca u usporedbi s 3,5 mjeseca u kontrolnoj skupini.
Imune stanice analizirane su i kod onih koji nisu reagirali i kod onih koji su reagirali (kod kojih je zračenje induciralo odgovor na Yervoy) kako bi se utvrdilo mehanizam koji je doveo do apskopalnog odgovora. Trenutni biomarkeri koji se koriste za predviđanje odgovora na inhibitore kontrolne točke - ekspresija PD-L1 i teret mutacije tumora - nisu predviđali hoće li osoba reagirati.
Umjesto toga, indukcija interferona-beta i povećanje i smanjenje različitih klonova receptora za T stanice predvidjeli su odgovor, što sugerira da zračenje može biti imunogeno (rezultirati imunološkim odgovorom na tumor u drugim regijama).
Ograničenja i nuspojave
Trenutno se apskopalni odgovor bilježi samo u malom postotku ljudi koji primaju kombinaciju inhibitora kontrolnih točaka i terapije zračenjem, a mnoga pitanja ostaju. Neke od ovih nepoznanica uključuju:
- Optimalna doza, frakcioniranje i trajanje zračenja (dosadašnja ispitivanja na životinjskim modelima bila su oprečna)
- Optimalna veličina polja zračenja (manja veličina polja može biti bolja jer su T stanice osjetljive na zračenje)
- Vrijeme zračenja u odnosu na imunoterapiju bilo prije, za vrijeme ili poslije. (U studiji s metastatskim melanomom, upotreba Yervoya istodobno s zračenjem bila je učinkovita, ali druge studije sugeriraju da je poželjno različito vrijeme, a to također može varirati s određenim lijekom za imunoterapiju.)
- Da li zračenje u nekim regijama (na primjer mozak naspram jetre) vjerojatnije će rezultirati apskopalnim odgovorom od ostalih
U tijeku su mnoga klinička ispitivanja (više od sto) koja žele odgovoriti na neka od ovih pitanja. Osim toga, studije proučavaju mikrookoliš tumora u nadi da će se daljnje razumijevanje biologije koja stoji iza apscopalnog odgovora povećati šanse da se dogodi.
Nuspojave
Važno je gledati ne samo učinkovitost liječenja, već učestalost nuspojava i nuspojava prilikom kombiniranja zračenja s imunoterapijom metastatskog karcinoma. Kao i kod svakog tretmana, mogu se pojaviti nuspojave radioterapije.
U dosadašnjim studijama kombinacija zračenja i imunoterapijskih lijekova obično se dobro podnosi, s toksičnostima sličnim onima koje se mogu primijetiti samo na imunoterapijskim lijekovima.
Uloga u liječenju raka danas
Trenutno se raspravlja o tome treba li ikada koristiti radioterapiju prvenstveno u nadi da će izazvati apskopalni učinak, a većina liječnika vjeruje da bi zračenje u kombinaciji s lijekovima za imunoterapiju trebalo biti rezervirano za one koji bi mogli imati koristi od zračenja.
To je osobito točno, jer ima mnogo neodgovorenih pitanja. Sreća je međutim što se istraživanje o apskopalnom učinku proširuje istodobno dok istraživači proučavaju blagodati liječenja oligometastazama i može li poboljšati ishode liječenje solitarnih ili samo nekoliko metastaza iz solidnog tumora u drugu regiju.
Budućnost: istraživanje i potencijalni utjecaj
Mnogo se može naučiti o iskorištavanju apscopalnog učinka, a rana istraživanja pružaju nadu u dodatne primjene ovog fenomena u budućnosti.
Budući da kombinacija zračenja i imunoterapije može u osnovi djelovati kao cjepivo (podučavajući naš imunološki sustav prepoznavanju stanica raka "viđenjem" stanica raka ubijenih zračenjem), učinak može biti koristan u stvaranju antitumorskih cjepiva u budućnosti. Postoji čak i nada da će povećanje imunološkog imuniteta na ovaj način možda jednog dana igrati ulogu ne samo u metastatskim karcinomima, već i u ranim fazama prije pojave progresije i metastaza.
Procjena apskopalnog učinka i uloge mikrookoliša tumora također pomaže istraživačima da bolje razumiju temeljnu biologiju rasta i napredovanja raka, a u budućnosti može stvoriti daljnje terapije.
Riječ iz vrlo dobrog
Mnogo se može naučiti o apscopalnom učinku kada se kombiniraju lokalni učinci poput zračenja s imunoterapijskim lijekovima, uključujući mehanizam kojim se to ponekad događa. Nadamo se da će daljnja istraživanja dovesti do načina za povećanje šanse da se apskopski učinak dogodi kod većeg broja ljudi. Budući da su metastaze raka odgovorne za 90% smrtnosti od raka, istraživanje koje se posebno bavi metastazama presudno je za smanjenje smrtnosti od raka.